Le verruche sono lesioni cutanee benigne di frequente riscontro nella pratica dermatologica, causate dall’infezione da HPV (Human Papilloma Virus, o virus del papilloma umano). Si tratta di un tema fondamentale per i giovani dermatologi, poiché le verruche rappresentano una delle patologie virali cutanee più comuni. In questo trattato dal tono informale ma didattico, passeremo in rassegna tutto ciò che c’è da sapere su HPV e verruche: dalla classificazione del virus, ai principali sottotipi associati alle diverse manifestazioni cliniche, per poi approfondire gli aspetti sistemici rilevanti, la diagnosi differenziale dermatologica, le opzioni di trattamento e prevenzione, senza tralasciare le considerazioni speciali per particolari categorie di pazienti (immunocompromessi, bambini, donne in gravidanza).
HPV è l’acronimo di Human Papilloma Virus (virus del papilloma umano), un gruppo eterogeneo di virus a DNA appartenenti alla famiglia Papillomaviridae. I papillomavirus sono virus di piccole dimensioni (circa 50-55 nm di diametro), privi di involucro (nudi) e dotati di un capside icosaedrico che racchiude un genoma a DNA circolare a doppio filamento di circa 8.000 paia di basi. Questo genoma codifica per proteine che inducono la proliferazione delle cellule epiteliali infette, determinando la formazione delle caratteristiche escrescenze note come verruche o papillomi. L’HPV è altamente specie-specifico (infetta solo l’uomo) e presenta un marcato tropismo per gli epiteli cutanei e mucosi.
Ad oggi sono stati identificati oltre 200 genotipi di HPV. Ciascun genotipo viene numerato (HPV-1, HPV-2, HPV-3, e così via) e differisce per alcune caratteristiche genetiche e biologiche. Dal punto di vista clinico, una classificazione pratica distingue tra:
L’infezione da HPV è estremamente comune nella popolazione generale. La trasmissione avviene per contatto diretto con la cute o mucosa infetta: per le verruche cutanee è spesso importante il contatto da persona a persona (stretta di mano, contatto in ambienti sportivi o famigliari) oppure l’autoinoculazione (un individuo trasferisce il virus da una sede del proprio corpo ad un’altra, ad esempio grattandosi). Microtraumi o macerazione della pelle facilitano l’ingresso del virus negli strati basali dell’epidermide, dove infetta le cellule germinative. Nel caso delle verruche plantari, la diffusione può avvenire camminando a piedi nudi su superfici contaminate (come bordi piscina, docce comuni e spogliatoi). Le verruche genitali, invece, si trasmettono principalmente per via sessuale attraverso contatto intimo con mucose infette.
Una volta penetrato attraverso piccoli tagli o abrasioni, l’HPV infetta le cellule basali dell’epidermide. Il virus induce la cellula a proliferare mentre si differenzia verso gli strati superficiali: il risultato è una crescita eccessiva di tessuto epiteliale infetto che forma la verruca. È importante sottolineare che l’HPV non dissemina per via ematica: l’infezione rimane localizzata all’epitelio. Questo spiega perché le verruche non danno viremia né infezioni sistemiche. D’altro canto, l’assenza di risposta immunitaria sistemica robusta contribuisce al fatto che le verruche possano persistere a lungo localmente, evadendo in parte il controllo immunitario. In molti casi comunque, soprattutto in soggetti immunocompetenti, dopo un periodo variabile (mesi o anni) il sistema immunitario riconosce ed elimina il virus, causando la regressione spontanea delle verruche.
Dal punto di vista immunologico, la risposta dell’ospite contro l’HPV è principalmente cellulo-mediata. Soggetti con deficit dell’immunità cellulo-mediata (come pazienti HIV positivi non trattati, o individui in terapia immunosoppressiva post-trapianto) presentano un rischio maggiore di infezioni da HPV diffuse, persistenti e clinicamente atipiche.
Pur essendo oltre duecento i tipi di HPV, solo una parte di questi causa le tipiche manifestazioni dermatologiche osservabili nella pratica clinica. Di seguito elenchiamo i principali tipi di verruche cutanee, le loro caratteristiche cliniche essenziali e i sottotipi di HPV più spesso coinvolti in ciascuna forma:
Le verruche comuni sono probabilmente la manifestazione più nota e frequente dell’infezione da HPV. Si presentano come papule o noduli cutanei di consistenza duro-cheratotica, di solito con superficie ruvida, ipercheratosica e irregolare. Il colore può variare dal grigio-giallastro al marrone o grigio-nerastro. Le dimensioni sono tipicamente di pochi millimetri, ma alcune verruche possono raggiungere un centimetro o più di diametro. Spesso sono di forma emisferica o irregolarmente rotondeggiante. Le sedi più comuni includono le aree sottoposte a traumi ripetuti: ad esempio le dita delle mani (soprattutto intorno alle unghie), il dorso delle mani, i gomiti, le ginocchia e il viso. Nei bambini compaiono spesso su mani e ginocchia, negli adulti anche sul dorso delle dita o intorno al letto ungueale.
Dal punto di vista etiologico, le verruche volgari sono associate soprattutto ai genotipi HPV 2 e 4. Anche HPV 1 e 7 possono causare verruche comuni, e in pazienti immunocompromessi sono stati riscontrati talora genotipi meno usuali (ad esempio HPV 3, 10 o altri, tipicamente associati ad altre forme). Le verruche comuni sono generalmente asintomatiche; solo in alcuni casi possono risultare lievemente dolenti se localizzate in aree soggette a pressione o sfregamento continuo (ad esempio una verruca sul plantare può causare fastidio camminando, oppure una sul dito può fare male se urtata). Le verruche volgari tendono spesso a moltiplicarsi: l’autoinoculazione può portare alla comparsa di lesioni satellite attorno alla verruca primaria. Una variante morfologica delle verruche volgari sono le verruche filiformi, escrescenze sottili e allungate con aspetto “a filamento” o a piccolo corallo, che si osservano soprattutto su volto, labbra, palpebre e collo: queste sono anch’esse causate da HPV (spesso gli stessi sottotipi delle verruche volgari) ma si distinguono per la forma stretta e allungata. Le verruche filiformi sono in genere numericamente limitate e di facile asportazione, creando più che altro un problema estetico.
Le verruche localizzate sulla pianta dei piedi sono dette verruche plantari, mentre quelle sul palmo delle mani verruche palmari. Pur essendo sostanzialmente analoghe alle verruche volgari dal punto di vista patologico, queste sedi conferiscono alle lesioni aspetti clinici peculiari. Le verruche plantari appaiono spesso appiattite rispetto al piano cutaneo, perché la pressione del peso corporeo tende a spingerle verso l’interno; sono circondate da cute ispessita (ipercheratosi da sfregamento) che rende talvolta difficile distinguere i margini della lesione. Spesso al loro centro si notano puntini nerastri, dovuti a trombosi di capillari superficiali (un segno caratteristico delle verruche quando vengono raschiate). Le verruche plantari possono essere molto dolorose durante la deambulazione o la stazione eretta prolungata, al punto da interferire con le attività quotidiane; il dolore è in genere causato dalla lesione che, crescendo verso l’interno, comprime il derma sottostante. Le verruche palmari, d’altro canto, pur non essendo gravate dal peso corporeo possono causare fastidio quando si afferra qualcosa o si esercita pressione sul palmo.
I sottotipi di HPV più frequentemente responsabili delle verruche plantari/palmari sono HPV 1, 2 e 4. In particolare, l’HPV-1 è associato a verruche plantari profonde e dolorose (a volte chiamate “myrmecia” nella letteratura anglosassone), mentre HPV-2 e 4 tendono a causare lesioni più superficiali. Esiste anche la forma detta “a mosaico”: in questo caso numerose piccole verruche plantari vicine possono confluire a formare un’area più ampia ricoperta da molteplici punti ipercheratosici, dando un aspetto a mosaico o “a carta geografica” sulla pianta del piede. Le verruche a mosaico, sebbene spesso meno dolorose delle verruche plantari isolate profonde, possono essere particolarmente resistenti al trattamento. Come per le verruche comuni, anche le verruche plantari possono moltiplicarsi per autoinoculazione, soprattutto se la persona tende a grattare o tagliare la lesione.
Un elemento importante in sede plantare è la diagnosi differenziale con calli e tilomi (ipercheratosi da pressione): questi ultimi sono formazioni di cute inspessita dovute a sfregamento (ad esempio una scarpa), che possono assomigliare a una verruca. Tuttavia, i calli generalmente presentano le linee cutanee preservate sulla loro superficie e non mostrano i puntini neri tipici delle verruche; inoltre i calli tendono a fare male principalmente alla pressione laterale (pizzicandoli), mentre le verruche plantari dolenti fanno male alla pressione diretta verticale. Il dermatologo può eseguire un semplice test: parendo (raschiando) la superficie della lesione con una lama affilata, un callo produce solo cheratina giallastra compatta e non sanguina, mentre una verruca plantare, se abrasa, mostra minuscoli punti di sanguinamento a spillo (per la lesione dei capillari trombizzati).
Le verruche piane (dette anche verruche giovanili, verrucae planae) sono una forma particolare di verruche caratterizzate – come suggerisce il nome – da una superficie relativamente piatta. Si presentano come papule appiattite, lisce al tatto, di colore variabile dal rosa carne al giallo-brunastro, spesso multiple e disposte in gruppi. Le dimensioni delle singole lesioni sono in genere piccole (diametro di 2-4 mm). Le sedi tipiche sono il viso (fronte, guance, mento) e il dorso delle mani, ma possono comparire anche sugli avambracci. Nei bambini e ragazzi, possono disseminarsi lungo linee di graffio: ad esempio, un bambino che si graffia una verruca piana sul viso può auto-innestare il virus lungo il graffio, formando una fila lineare di piccole verruche (fenomeno di Köebner o isomorfismo reattivo).
Le verruche piane colpiscono soprattutto bambini, adolescenti e giovani adulti – da cui il nome “giovanili”. Tendono ad essere asintomatiche (non fanno male né prudono in genere), ma possono causare disagio estetico, specialmente se diffuse sul volto. Un’altra caratteristica è che possono essere molto numerose: in certi casi si contano decine o centinaia di piccole papule piane disseminate su un’ampia area di cute. Proprio il numero elevato e la tendenza a comparire in gruppi rendono queste verruche abbastanza ostinate al trattamento.
I ceppi di HPV principalmente coinvolti nelle verruche piane sono HPV 3 e 10. Altri genotipi occasionalmente riscontrati in queste lesioni includono il 28, 29, 41 e 49, ma 3 e 10 restano i più frequenti. Fortunatamente, benché possano persistere a lungo, le verruche piane tendono nella maggior parte dei casi a risolversi spontaneamente nel giro di qualche anno, soprattutto nei pazienti più giovani in buona salute. Data la benignità e la potenzialità di regressione spontanea, il dermatologo deve valutare con attenzione il bilancio tra benefici e rischi del trattamento attivo in questi pazienti, soprattutto se le lesioni sono molto numerose (ci torneremo nella sezione sul trattamento).
Le verruche periungueali sono quelle che si formano attorno alle unghie, sia delle mani che dei piedi. Si presentano come escrescenze dall’aspetto cavolfiore (flora vegetante), con superficie ipercheratosica irregolare, che possono estendersi dal margine dell’unghia alle cuticole. La presenza di verruche periungueali può portare alla perdita della cuticola e a deformazioni della lamina ungueale se l’infezione invade il letto ungueale. Inoltre, le fissurazioni della pelle attorno all’unghia causate dalla verruca possono favorire infezioni batteriche secondarie (come la paronichia, un’infezione delle pliche periungueali). I pazienti con questo tipo di verruche spesso riferiscono abitudini come l’onicofagia (mangiarsi le unghie) o lavori che tengono a lungo le mani bagnate (es. lavapiatti, baristi), fattori che favoriscono microtraumi e macerazione locale.
Le verruche periungueali sono generalmente causate dagli stessi sottotipi delle verruche comuni: in particolare HPV 1, 2, 4 e 7 sono frequentemente isolati in queste lesioni. Possono essere particolarmente ostinate da trattare, sia per la sede (l’area periungueale è delicata e i trattamenti aggressivi possono danneggiare la matrice ungueale) sia perché i pazienti tendono a manipolarle (chi si mangia le unghie può continuamente auto-inocularsi il virus). Spesso è necessario combinare più approcci terapeutici e insistere a lungo per ottenere la risoluzione; talvolta, in caso di lesioni periungueali recalcitranti, si ricorre all’escissione chirurgica per rimuovere totalmente il tessuto infetto, bilanciando però il rischio di danno all’unghia.
Le verruche genitali, note anche come condilomi acuminati o verruche veneree, sono escrescenze che compaiono a livello delle mucose e semimucose anogenitali in seguito a infezione da HPV acquisita tipicamente per via sessuale. Si localizzano su genitali esterni (pene, vulva), regione perianale, e anche all’interno dell’introito vaginale o sul collo dell’utero (cervice uterina). Clinicamente i condilomi acuminati possono presentarsi come piccole papule esofitiche di pochi millimetri, dal colore roseo-grigiastro, con superficie liscia o lievemente verrucosa, oppure – fondendosi tra loro – formare lesioni più grandi a cavolfiore di diversi centimetri, soprattutto se non trattati precocemente. In alcuni casi assumono un aspetto allungato, filiforme o digitato. Spesso sono multipli e confluenti. Al contrario delle verruche cutanee, quelle genitali tendono ad essere morbide al tatto (non ipercheratosiche) e possono avere una base ampia.
I condilomi possono essere asintomatici oppure causare sintomi locali come prurito, bruciore o fastidio, specie se si ulcerano o se si trovano in sedi soggette a attrito. Nelle aree umide (es. regione perianale, pieghe) possono assumere un aspetto più piatto e macerato, mentre su cute secca sporgono maggiormente. Se localizzati nell’uretra, vagina o ano possono dare sanguinamento o disturbi urinari/defecatori a seconda dei casi.
I ceppi di HPV più comunemente responsabili dei condilomi acuminati sono i genotipi 6 e 11, che appartengono alla categoria a basso rischio oncogeno. Tuttavia, nelle verruche genitali, specialmente in alcune popolazioni di pazienti, possono coesistere o essere presenti anche ceppi ad alto rischio: studi hanno riscontrato DNA di HPV 16, 18, 31, 33 e altri in una percentuale di condilomi. In generale comunque 6 e 11 sono i maggiori attori per le lesioni floride. Un caso particolare è il tumore di Buschke-Löwenstein o condiloma gigante: si tratta di una massa verrucosa gigante dell’area genitale o perianale, spesso causata da HPV 6 o 11, che istologicamente si configura come un carcinoma verrucoso (un tipo di carcinoma a cellule squamose ben differenziato, localmente invasivo ma tipicamente privo di metastasi a distanza). Questa forma rappresenta quindi un raro esempio di progressione neoplastica di ceppi a basso rischio in un contesto locale favorevole (ad es. immunodepressione o trascuratezza nel trattamento).
Va ricordato che oltre ai condilomi acuminati, l’infezione da HPV in area genitale può manifestarsi anche come lesioni subcliniche: ad esempio delle piccole chiazze piane o lievemente rilevate, spesso visibili solo applicando acido acetico (che evidenzia aree di epitelio displastico biancastre), o al microscopio (lesioni intraepiteliali di basso grado, dette anche LSIL). Questo riguarda soprattutto i ceppi ad alto rischio oncogeno sulla cervice uterina, che non formano condilomi esofitici visibili a occhio nudo ma alterano l’epitelio a livello microscopico. È perciò fondamentale che le donne con condilomi (indicativi di infezione HPV nell’area genitale) seguano le raccomandazioni di screening (pap test/HPV test) per lesioni cervicali precancerose.
Oltre alle classiche verruche cutanee e mucose sopra descritte, l’HPV può essere responsabile di altre condizioni dermatologiche e non, alcune delle quali meritano menzione:
Sebbene le verruche cutanee siano lesioni benigne e localizzate, l’infezione da HPV ha importanti implicazioni sistemiche e oncologiche di cui il dermatologo (e il medico in generale) deve essere consapevole. In questa sezione tratteremo brevemente le associazioni tra HPV e neoplasie, nonché altri coinvolgimenti di mucose oltre alla cute.
HPV e neoplasie: come già accennato, alcuni genotipi di HPV (soprattutto 16 e 18, ma anche 31, 33, 35, 45 e altri) sono definiti “ad alto rischio” perché legati allo sviluppo di tumori maligni. Il caso più noto è il carcinoma della cervice uterina: è dimostrato che l’HPV è la causa necessaria nella quasi totalità dei carcinomi cervicali. L’infezione persistente con ceppi ad alto rischio porta, attraverso lesioni pre-neoplastiche (dysplasie intraepiteliali cervicali), all’insorgenza del cancro invasivo nel corso di anni o decenni. Analogamente, anche i carcinomi squamocellulari di altri distretti ano-genitali (carcinoma anale, del pene, della vulva, della vagina) e di alcune sedi del cavo orale e faringe (in particolare l’orofaringe, tonsille e base lingua) sono associati all’HPV. Ad esempio, l’HPV 16 è riscontrato in una larga percentuale di carcinomi orofaringei non legati al consumo di tabacco. È importante notare che i tumori HPV-correlati di solito originano non dalle verruche esofitiche stesse, ma da lesioni piatte displastiche a livello delle mucose (come nel caso del collo dell’utero). Le verruche genitali causate da ceppi a basso rischio raramente evolvono in cancro, ma la loro presenza può essere un indicatore di co-infezione con ceppi pericolosi, quindi questi pazienti vanno inquadrati e seguiti adeguatamente (ad esempio, donne con condilomi dovrebbero comunque eseguire lo screening cervicale).
Per quanto riguarda la cute, come detto l’associazione tra verruche comuni e tumori è molto rara. Un’eccezione è rappresentata dalle condizioni di grave immunosoppressione cronica (ad esempio nei trapiantati d’organo a lungo termine, o nei pazienti affetti da HIV non controllato) dove le infezioni da HPV cutanei possono essere più aggressive: in tali casi lesioni inizialmente verrucose, se persistenti per anni, possono talora trasformarsi in carcinomi cutanei squamocellulari. Va tuttavia sottolineato che nella popolazione generale le verruche comuni non hanno potenziale di malignità significativo e sono considerate lesioni benigne autolimitate.
HPV e coinvolgimento mucoso: oltre alle neoplasie, l’HPV può causare altre patologie a carico delle mucose. Abbiamo già menzionato la papillomatosi respiratoria (lesioni verrucose in laringe e trachea da HPV 6/11) e l’iperplasia focale orale (da HPV 13/32). Da ricordare anche i papillomi orali singoli: piccole verruche isolate che possono comparire sulla mucosa orale (gengive, palato, lingua) causate di solito da HPV 6 o 11, spesso trasmesse attraverso contatto orale. Questi papillomi orali sono benigni e in genere asportati chirurgicamente se creano fastidio o rischio di mordersi. L’HPV può inoltre essere trovato in lesioni congiuntivali (papillomi della congiuntiva nell’occhio).
Un altro campo di rilevanza sistemica è il ruolo dei vaccini anti-HPV nella prevenzione delle condizioni sopradescritte: ne parleremo a breve nella sezione prevenzione, ma basti qui evidenziare che la vaccinazione contro i ceppi ad alto rischio (16, 18, ecc.) e alcuni a basso rischio (6, 11) ha già portato a una riduzione significativa dell’incidenza dei condilomi genitali e delle neoplasie cervicali nelle popolazioni ben coperte dal vaccino.
La diagnosi delle verruche cutanee è nella maggior parte dei casi clinica, basata sull’ispezione e palpazione delle lesioni. Il dermatologo esperto riconosce facilmente una verruca dal suo aspetto caratteristico, dalla sede e dall’evoluzione riferita. Alcuni elementi clinici d’aiuto nella diagnosi includono:
La dermatoscopia può essere uno strumento utile nella diagnostica delle verruche. Al dermatoscopio, le verruche volgari e plantari tipicamente mostrano un pattern puntiforme di piccoli puntini nero-rossastri (i vasi trombizzati), talora circondati da un alone chiaro. Le verruche piane possono mostrare minuscoli puntini rossi o marroni uniformi. Questo esame aiuta a distinguerle da altre lesioni cutanee che non presentano tali caratteristiche vascolari.
Nella stragrande maggioranza dei casi non sono necessari esami di laboratorio per confermare l’origine da HPV. Tuttavia, in situazioni atipiche o in caso di dubbio diagnostico, si può ricorrere a:
Le verruche, nelle loro varie forme, vanno distinte da altre lesioni cutanee che possono assomigliarvi. Ecco le principali condizioni da considerare in diagnosi differenziale:
In generale, quando una lesione verrucosa presenta atipie (colore, forma, crescita fuori dal comune) o compare in un contesto insolito (ad esempio ulcere croniche o cicatrici), il sospetto diagnostico va allargato a possibili neoplasie, e conviene procedere con un approfondimento bioptico per sicurezza.
Il trattamento delle verruche può rappresentare una sfida, e richiede spesso pazienza sia da parte del medico che del paziente. Molte verruche, specie nei giovani, possono regredire spontaneamente grazie alla risposta immunitaria dell’ospite nell’arco di mesi o alcuni anni (si stima ad esempio che circa la metà delle verruche comuni regredisca entro 1 anno e fino ai due terzi entro 2 anni). Tuttavia, non sempre è opportuno attendere: verruche molto sintomatiche (dolorose, sanguinanti), esteticamente deturpanti o particolarmente estese vanno trattate attivamente. Anche il desiderio del paziente di “sbarazzarsi” delle lesioni va considerato, bilanciandolo con il potenziale dolore o le cicatrici dei trattamenti. Non esiste un singolo trattamento antivirale risolutivo specifico per HPV nelle verruche; le terapie mirano o a distruggere/rimuovere il tessuto infetto oppure a stimolare una risposta immunitaria locale che porti all’eliminazione del virus. Esamineremo ora le principali categorie di trattamento: topico, fisico (distruttivo), immunoterapico e altri approcci.
I trattamenti topici sono di solito la prima linea per verruche non complicate, specialmente in pazienti pediatrici o quando si vuole evitare terapie più invasive. Tra i più utilizzati ricordiamo:
Le verruche sono lesioni cutanee benigne di frequente riscontro nella pratica dermatologica, causate dall’infezione da HPV (Human Papilloma Virus, o virus del papilloma umano). Si tratta di un tema fondamentale per i giovani dermatologi, poiché le verruche rappresentano una delle patologie virali cutanee più comuni. In questo trattato dal tono informale ma didattico, passeremo in rassegna tutto ciò che c’è da sapere su HPV e verruche: dalla classificazione del virus, ai principali sottotipi associati alle diverse manifestazioni cliniche, per poi approfondire gli aspetti sistemici rilevanti, la diagnosi differenziale dermatologica, le opzioni di trattamento e prevenzione, senza tralasciare le considerazioni speciali per particolari categorie di pazienti (immunocompromessi, bambini, donne in gravidanza).
HPV è l’acronimo di Human Papilloma Virus (virus del papilloma umano), un gruppo eterogeneo di virus a DNA appartenenti alla famiglia Papillomaviridae. I papillomavirus sono virus di piccole dimensioni (circa 50-55 nm di diametro), privi di involucro (nudi) e dotati di un capside icosaedrico che racchiude un genoma a DNA circolare a doppio filamento di circa 8.000 paia di basi. Questo genoma codifica per proteine che inducono la proliferazione delle cellule epiteliali infette, determinando la formazione delle caratteristiche escrescenze note come verruche o papillomi. L’HPV è altamente specie-specifico (infetta solo l’uomo) e presenta un marcato tropismo per gli epiteli cutanei e mucosi.
Ad oggi sono stati identificati oltre 200 genotipi di HPV. Ciascun genotipo viene numerato (HPV-1, HPV-2, HPV-3, e così via) e differisce per alcune caratteristiche genetiche e biologiche. Dal punto di vista clinico, una classificazione pratica distingue tra:
L’infezione da HPV è estremamente comune nella popolazione generale. La trasmissione avviene per contatto diretto con la cute o mucosa infetta: per le verruche cutanee è spesso importante il contatto da persona a persona (stretta di mano, contatto in ambienti sportivi o famigliari) oppure l’autoinoculazione (un individuo trasferisce il virus da una sede del proprio corpo ad un’altra, ad esempio grattandosi). Microtraumi o macerazione della pelle facilitano l’ingresso del virus negli strati basali dell’epidermide, dove infetta le cellule germinative. Nel caso delle verruche plantari, la diffusione può avvenire camminando a piedi nudi su superfici contaminate (come bordi piscina, docce comuni e spogliatoi). Le verruche genitali, invece, si trasmettono principalmente per via sessuale attraverso contatto intimo con mucose infette.
Una volta penetrato attraverso piccoli tagli o abrasioni, l’HPV infetta le cellule basali dell’epidermide. Il virus induce la cellula a proliferare mentre si differenzia verso gli strati superficiali: il risultato è una crescita eccessiva di tessuto epiteliale infetto che forma la verruca. È importante sottolineare che l’HPV non dissemina per via ematica: l’infezione rimane localizzata all’epitelio. Questo spiega perché le verruche non danno viremia né infezioni sistemiche. D’altro canto, l’assenza di risposta immunitaria sistemica robusta contribuisce al fatto che le verruche possano persistere a lungo localmente, evadendo in parte il controllo immunitario. In molti casi comunque, soprattutto in soggetti immunocompetenti, dopo un periodo variabile (mesi o anni) il sistema immunitario riconosce ed elimina il virus, causando la regressione spontanea delle verruche.
Dal punto di vista immunologico, la risposta dell’ospite contro l’HPV è principalmente cellulo-mediata. Soggetti con deficit dell’immunità cellulo-mediata (come pazienti HIV positivi non trattati, o individui in terapia immunosoppressiva post-trapianto) presentano un rischio maggiore di infezioni da HPV diffuse, persistenti e clinicamente atipiche.
Pur essendo oltre duecento i tipi di HPV, solo una parte di questi causa le tipiche manifestazioni dermatologiche osservabili nella pratica clinica. Di seguito elenchiamo i principali tipi di verruche cutanee, le loro caratteristiche cliniche essenziali e i sottotipi di HPV più spesso coinvolti in ciascuna forma:
Le verruche comuni sono probabilmente la manifestazione più nota e frequente dell’infezione da HPV. Si presentano come papule o noduli cutanei di consistenza duro-cheratotica, di solito con superficie ruvida, ipercheratosica e irregolare. Il colore può variare dal grigio-giallastro al marrone o grigio-nerastro. Le dimensioni sono tipicamente di pochi millimetri, ma alcune verruche possono raggiungere un centimetro o più di diametro. Spesso sono di forma emisferica o irregolarmente rotondeggiante. Le sedi più comuni includono le aree sottoposte a traumi ripetuti: ad esempio le dita delle mani (soprattutto intorno alle unghie), il dorso delle mani, i gomiti, le ginocchia e il viso. Nei bambini compaiono spesso su mani e ginocchia, negli adulti anche sul dorso delle dita o intorno al letto ungueale.
Dal punto di vista etiologico, le verruche volgari sono associate soprattutto ai genotipi HPV 2 e 4. Anche HPV 1 e 7 possono causare verruche comuni, e in pazienti immunocompromessi sono stati riscontrati talora genotipi meno usuali (ad esempio HPV 3, 10 o altri, tipicamente associati ad altre forme). Le verruche comuni sono generalmente asintomatiche; solo in alcuni casi possono risultare lievemente dolenti se localizzate in aree soggette a pressione o sfregamento continuo (ad esempio una verruca sul plantare può causare fastidio camminando, oppure una sul dito può fare male se urtata). Le verruche volgari tendono spesso a moltiplicarsi: l’autoinoculazione può portare alla comparsa di lesioni satellite attorno alla verruca primaria. Una variante morfologica delle verruche volgari sono le verruche filiformi, escrescenze sottili e allungate con aspetto “a filamento” o a piccolo corallo, che si osservano soprattutto su volto, labbra, palpebre e collo: queste sono anch’esse causate da HPV (spesso gli stessi sottotipi delle verruche volgari) ma si distinguono per la forma stretta e allungata. Le verruche filiformi sono in genere numericamente limitate e di facile asportazione, creando più che altro un problema estetico.
Le verruche localizzate sulla pianta dei piedi sono dette verruche plantari, mentre quelle sul palmo delle mani verruche palmari. Pur essendo sostanzialmente analoghe alle verruche volgari dal punto di vista patologico, queste sedi conferiscono alle lesioni aspetti clinici peculiari. Le verruche plantari appaiono spesso appiattite rispetto al piano cutaneo, perché la pressione del peso corporeo tende a spingerle verso l’interno; sono circondate da cute ispessita (ipercheratosi da sfregamento) che rende talvolta difficile distinguere i margini della lesione. Spesso al loro centro si notano puntini nerastri, dovuti a trombosi di capillari superficiali (un segno caratteristico delle verruche quando vengono raschiate). Le verruche plantari possono essere molto dolorose durante la deambulazione o la stazione eretta prolungata, al punto da interferire con le attività quotidiane; il dolore è in genere causato dalla lesione che, crescendo verso l’interno, comprime il derma sottostante. Le verruche palmari, d’altro canto, pur non essendo gravate dal peso corporeo possono causare fastidio quando si afferra qualcosa o si esercita pressione sul palmo.
I sottotipi di HPV più frequentemente responsabili delle verruche plantari/palmari sono HPV 1, 2 e 4. In particolare, l’HPV-1 è associato a verruche plantari profonde e dolorose (a volte chiamate “myrmecia” nella letteratura anglosassone), mentre HPV-2 e 4 tendono a causare lesioni più superficiali. Esiste anche la forma detta “a mosaico”: in questo caso numerose piccole verruche plantari vicine possono confluire a formare un’area più ampia ricoperta da molteplici punti ipercheratosici, dando un aspetto a mosaico o “a carta geografica” sulla pianta del piede. Le verruche a mosaico, sebbene spesso meno dolorose delle verruche plantari isolate profonde, possono essere particolarmente resistenti al trattamento. Come per le verruche comuni, anche le verruche plantari possono moltiplicarsi per autoinoculazione, soprattutto se la persona tende a grattare o tagliare la lesione.
Un elemento importante in sede plantare è la diagnosi differenziale con calli e tilomi (ipercheratosi da pressione): questi ultimi sono formazioni di cute inspessita dovute a sfregamento (ad esempio una scarpa), che possono assomigliare a una verruca. Tuttavia, i calli generalmente presentano le linee cutanee preservate sulla loro superficie e non mostrano i puntini neri tipici delle verruche; inoltre i calli tendono a fare male principalmente alla pressione laterale (pizzicandoli), mentre le verruche plantari dolenti fanno male alla pressione diretta verticale. Il dermatologo può eseguire un semplice test: parando (raschiando) la superficie della lesione con una lama affilata, un callo produce solo cheratina giallastra compatta e non sanguina, mentre una verruca plantare, se abrasa, mostra minuscoli punti di sanguinamento a spillo (per la lesione dei capillari trombizzati).
Le verruche piane (dette anche verruche giovanili, verrucae planae) sono una forma particolare di verruche caratterizzate – come suggerisce il nome – da una superficie relativamente piatta. Si presentano come papule appiattite, lisce al tatto, di colore variabile dal rosa carne al giallo-brunastro, spesso multiple e disposte in gruppi. Le dimensioni delle singole lesioni sono in genere piccole (diametro di 2-4 mm). Le sedi tipiche sono il viso (fronte, guance, mento) e il dorso delle mani, ma possono comparire anche sugli avambracci. Nei bambini e ragazzi, possono disseminarsi lungo linee di graffio: ad esempio, un bambino che si graffia una verruca piana sul viso può auto-innestare il virus lungo il graffio, formando una fila lineare di piccole verruche (fenomeno di Köebner o isomorfismo reattivo).
Le verruche piane colpiscono soprattutto bambini, adolescenti e giovani adulti – da cui il nome “giovanili”. Tendono ad essere asintomatiche (non fanno male né prudono in genere), ma possono causare disagio estetico, specialmente se diffuse sul volto. Un’altra caratteristica è che possono essere molto numerose: in certi casi si contano decine o centinaia di piccole papule piane disseminate su un’ampia area di cute. Proprio il numero elevato e la tendenza a comparire in gruppi rendono queste verruche abbastanza ostinate al trattamento.
I ceppi di HPV principalmente coinvolti nelle verruche piane sono HPV 3 e 10. Altri genotipi occasionalmente riscontrati in queste lesioni includono il 28, 29, 41 e 49, ma 3 e 10 restano i più frequenti. Fortunatamente, benché possano persistere a lungo, le verruche piane tendono nella maggior parte dei casi a risolversi spontaneamente nel giro di qualche anno, soprattutto nei pazienti più giovani in buona salute. Data la benignità e la potenzialità di regressione spontanea, il dermatologo deve valutare con attenzione il bilancio tra benefici e rischi del trattamento attivo in questi pazienti, soprattutto se le lesioni sono molto numerose (ci torneremo nella sezione sul trattamento).
Le verruche periungueali sono quelle che si formano attorno alle unghie, sia delle mani che dei piedi. Si presentano come escrescenze dall’aspetto cavolfiore (flora vegetante), con superficie ipercheratosica irregolare, che possono estendersi dal margine dell’unghia alle cuticole. La presenza di verruche periungueali può portare alla perdita della cuticola e a deformazioni della lamina ungueale se l’infezione invade il letto ungueale. Inoltre, le fissurazioni della pelle attorno all’unghia causate dalla verruca possono favorire infezioni batteriche secondarie (come la paronichia, un’infezione delle pliche periungueali). I pazienti con questo tipo di verruche spesso riferiscono abitudini come l’onicofagia (mangiarsi le unghie) o lavori che tengono a lungo le mani bagnate (es. lavapiatti, baristi), fattori che favoriscono microtraumi e macerazione locale.
Le verruche periungueali sono generalmente causate dagli stessi sottotipi delle verruche comuni: in particolare HPV 1, 2, 4 e 7 sono frequentemente isolati in queste lesioni. Possono essere particolarmente ostinate da trattare, sia per la sede (l’area periungueale è delicata e i trattamenti aggressivi possono danneggiare la matrice ungueale) sia perché i pazienti tendono a manipolarle (chi si mangia le unghie può continuamente auto-inocularsi il virus). Spesso è necessario combinare più approcci terapeutici e insistere a lungo per ottenere la risoluzione; talvolta, in caso di lesioni periungueali recalcitranti, si ricorre all’escissione chirurgica per rimuovere totalmente il tessuto infetto, bilanciando però il rischio di danno all’unghia.
Le verruche genitali, note anche come condilomi acuminati o verruche veneree, sono escrescenze che compaiono a livello delle mucose e semimucose anogenitali in seguito a infezione da HPV acquisita tipicamente per via sessuale. Si localizzano su genitali esterni (pene, vulva), regione perianale, e anche all’interno dell’introito vaginale o sul collo dell’utero (cervice uterina). Clinicamente i condilomi acuminati possono presentarsi come piccole papule esofitiche di pochi millimetri, dal colore roseo-grigiastro, con superficie liscia o lievemente verrucosa, oppure – fondendosi tra loro – formare lesioni più grandi a cavolfiore di diversi centimetri, soprattutto se non trattati precocemente. In alcuni casi assumono un aspetto allungato, filiforme o digitato. Spesso sono multipli e confluenti. Al contrario delle verruche cutanee, quelle genitali tendono ad essere morbide al tatto (non ipercheratosiche) e possono avere una base ampia.
I condilomi possono essere asintomatici oppure causare sintomi locali come prurito, bruciore o fastidio, specie se si ulcerano o se si trovano in sedi soggette a attrito. Nelle aree umide (es. regione perianale, pieghe) possono assumere un aspetto più piatto e macerato, mentre su cute secca sporgono maggiormente. Se localizzati nell’uretra, vagina o ano possono dare sanguinamento o disturbi urinari/defecatori a seconda dei casi.
I ceppi di HPV più comunemente responsabili dei condilomi acuminati sono i genotipi 6 e 11, che appartengono alla categoria a basso rischio oncogeno. Tuttavia, nelle verruche genitali, specialmente in alcune popolazioni di pazienti, possono coesistere o essere presenti anche ceppi ad alto rischio: studi hanno riscontrato DNA di HPV 16, 18, 31, 33 e altri in una percentuale di condilomi. In generale comunque 6 e 11 sono i maggiori attori per le lesioni floride. Un caso particolare è il tumore di Buschke-Löwenstein o condiloma gigante: si tratta di una massa verrucosa gigante dell’area genitale o perianale, spesso causata da HPV 6 o 11, che istologicamente si configura come un carcinoma verrucoso (un tipo di carcinoma a cellule squamose ben differenziato, localmente invasivo ma tipicamente privo di metastasi a distanza). Questa forma rappresenta quindi un raro esempio di progressione neoplastica di ceppi a basso rischio in un contesto locale favorevole (ad es. immunodepressione o trascuratezza nel trattamento).
Va ricordato che oltre ai condilomi acuminati, l’infezione da HPV in area genitale può manifestarsi anche come lesioni subcliniche: ad esempio delle piccole chiazze piane o lievemente rilevate, spesso visibili solo applicando acido acetico (che evidenzia aree di epitelio displastico biancastre), o al microscopio (lesioni intraepiteliali di basso grado, dette anche LSIL). Questo riguarda soprattutto i ceppi ad alto rischio oncogeno sulla cervice uterina, che non formano condilomi esofitici visibili a occhio nudo ma alterano l’epitelio a livello microscopico. È perciò fondamentale che le donne con condilomi (indicativi di infezione HPV nell’area genitale) seguano le raccomandazioni di screening (pap test/HPV test) per lesioni cervicali precancerose.
Oltre alle classiche verruche cutanee e mucose sopra descritte, l’HPV può essere responsabile di altre condizioni dermatologiche e non, alcune delle quali meritano menzione:
Sebbene le verruche cutanee siano lesioni benigne e localizzate, l’infezione da HPV ha importanti implicazioni sistemiche e oncologiche di cui il dermatologo (e il medico in generale) deve essere consapevole. In questa sezione tratteremo brevemente le associazioni tra HPV e neoplasie, nonché altri coinvolgimenti di mucose oltre alla cute.
HPV e neoplasie: come già accennato, alcuni genotipi di HPV (soprattutto 16 e 18, ma anche 31, 33, 35, 45 e altri) sono definiti “ad alto rischio” perché legati allo sviluppo di tumori maligni. Il caso più noto è il carcinoma della cervice uterina: è dimostrato che l’HPV è la causa necessaria nella quasi totalità dei carcinomi cervicali. L’infezione persistente con ceppi ad alto rischio porta, attraverso lesioni pre-neoplastiche (dysplasie intraepiteliali cervicali), all’insorgenza del cancro invasivo nel corso di anni o decenni. Analogamente, anche i carcinomi squamocellulari di altri distretti ano-genitali (carcinoma anale, del pene, della vulva, della vagina) e di alcune sedi del cavo orale e faringe (in particolare l’orofaringe, tonsille e base lingua) sono associati all’HPV. Ad esempio, l’HPV 16 è riscontrato in una larga percentuale di carcinomi orofaringei non legati al consumo di tabacco. È importante notare che i tumori HPV-correlati di solito originano non dalle verruche esofitiche stesse, ma da lesioni piatte displastiche a livello delle mucose (come nel caso del collo dell’utero). Le verruche genitali causate da ceppi a basso rischio raramente evolvono in cancro, ma la loro presenza può essere un indicatore di co-infezione con ceppi pericolosi, quindi questi pazienti vanno inquadrati e seguiti adeguatamente (ad esempio, donne con condilomi dovrebbero comunque eseguire lo screening cervicale).
Per quanto riguarda la cute, come detto l’associazione tra verruche comuni e tumori è molto rara. Un’eccezione è rappresentata dalle condizioni di grave immunosoppressione cronica (ad esempio nei trapiantati d’organo a lungo termine, o nei pazienti affetti da HIV non controllato) dove le infezioni da HPV cutanei possono essere più aggressive: in tali casi lesioni inizialmente verrucose, se persistenti per anni, possono talora trasformarsi in carcinomi cutanei squamocellulari. Va tuttavia sottolineato che nella popolazione generale le verruche comuni non hanno potenziale di malignità significativo e sono considerate lesioni benigne autolimitate.
HPV e coinvolgimento mucoso: oltre alle neoplasie, l’HPV può causare altre patologie a carico delle mucose. Abbiamo già menzionato la papillomatosi respiratoria (lesioni verrucose in laringe e trachea da HPV 6/11) e l’iperplasia focale orale (da HPV 13/32). Da ricordare anche i papillomi orali singoli: piccole verruche isolate che possono comparire sulla mucosa orale (gengive, palato, lingua) causate di solito da HPV 6 o 11, spesso trasmesse attraverso contatto orale. Questi papillomi orali sono benigni e in genere asportati chirurgicamente se creano fastidio o rischio di mordersi. L’HPV può inoltre essere trovato in lesioni congiuntivali (papillomi della congiuntiva nell’occhio).
Un altro campo di rilevanza sistemica è il ruolo dei vaccini anti-HPV nella prevenzione delle condizioni sopradescritte: ne parleremo a breve nella sezione prevenzione, ma basti qui evidenziare che la vaccinazione contro i ceppi ad alto rischio (16, 18, ecc.) e alcuni a basso rischio (6, 11) ha già portato a una riduzione significativa dell’incidenza dei condilomi genitali e delle neoplasie cervicali nelle popolazioni ben coperte dal vaccino.
La diagnosi delle verruche cutanee è nella maggior parte dei casi clinica, basata sull’ispezione e palpazione delle lesioni. Il dermatologo esperto riconosce facilmente una verruca dal suo aspetto caratteristico, dalla sede e dall’evoluzione riferita. Alcuni elementi clinici d’aiuto nella diagnosi includono:
La dermatoscopia può essere uno strumento utile nella diagnostica delle verruche. Al dermatoscopio, le verruche volgari e plantari tipicamente mostrano un pattern puntiforme di piccoli puntini nero-rossastri (i vasi trombizzati), talora circondati da un alone chiaro. Le verruche piane possono mostrare minuscoli puntini rossi o marroni uniformi. Questo esame aiuta a distinguerle da altre lesioni cutanee che non presentano tali caratteristiche vascolari.
Nella stragrande maggioranza dei casi non sono necessari esami di laboratorio per confermare l’origine da HPV. Tuttavia, in situazioni atipiche o in caso di dubbio diagnostico, si può ricorrere a:
Le verruche, nelle loro varie forme, vanno distinte da altre lesioni cutanee che possono assomigliarvi. Ecco le principali condizioni da considerare in diagnosi differenziale:
In generale, quando una lesione verrucosa presenta atipie (colore, forma, crescita fuori dal comune) o compare in un contesto insolito (ad esempio ulcere croniche o cicatrici), il sospetto diagnostico va allargato a possibili neoplasie, e conviene procedere con un approfondimento bioptico per sicurezza.
Il trattamento delle verruche può rappresentare una sfida, e richiede spesso pazienza sia da parte del medico che del paziente. Molte verruche, specie nei giovani, possono regredire spontaneamente grazie alla risposta immunitaria dell’ospite nell’arco di mesi o alcuni anni (si stima ad esempio che circa la metà delle verruche comuni regredisca entro 1 anno e fino ai due terzi entro 2 anni). Tuttavia, non sempre è opportuno attendere: verruche molto sintomatiche (dolorose, sanguinanti), esteticamente deturpanti o particolarmente estese vanno trattate attivamente. Anche il desiderio del paziente di “sbarazzarsi” delle lesioni va considerato, bilanciandolo con il potenziale dolore o le cicatrici dei trattamenti. Non esiste un singolo trattamento antivirale risolutivo specifico per HPV nelle verruche; le terapie mirano o a distruggere/rimuovere il tessuto infetto oppure a stimolare una risposta immunitaria locale che porti all’eliminazione del virus. Esamineremo ora le principali categorie di trattamento: topico, fisico (distruttivo), immunoterapico e altri approcci.
I trattamenti topici sono di solito la prima linea per verruche non complicate, specialmente in pazienti pediatrici o quando si vuole evitare terapie più invasive. Tra i più utilizzati ricordiamo:
Questa categoria comprende tutte le metodiche che mirano a distruggere o rimuovere direttamente il tessuto verrucoso. Sono spesso efficaci e di azione relativamente rapida, ma possono essere dolorose e talora lasciare esiti cicatriziali se non eseguite correttamente. Le principali includono:
Dato che l’eliminazione delle verruche dipende in ultima analisi dall’attivazione del sistema immunitario contro il virus, sono state sviluppate terapie volte a stimolare la risposta immunitaria, sia localmente che sistemicamente.
Principi pratici di terapia: spesso la miglior strategia per eliminare le verruche è combinare più metodi. Ad esempio: associare la crioterapia (ogni 2-3 settimane in ambulatorio) con l’applicazione quotidiana di acido salicilico a casa, oppure utilizzare l’antigeno intralesionale su alcune lesioni mentre se ne congelano altre, e così via. L’obiettivo è ridurre la massa virale e al contempo stimolare l’immunità. Importante è istruire il paziente che il trattamento può richiedere tempo (settimane o mesi) e che le recidive sono comuni: circa 1/3 delle persone sviluppa nuove verruche entro un anno anche dopo trattamento efficace, perché altri ceppi possono essere contratti o il virus può persistere latente in qualche cheratinocita rimasto.
Nel caso dei condilomi genitali, oltre alle terapie già citate (crioterapia, laser, escissione per lesioni grandi, imiquimod, podofillotossina), si può impiegare anche l’acido tricloroacetico (TCA) ad alta concentrazione: il dermatologo o ginecologo lo applica con un cotton-fioc direttamente sul condiloma, causando una rapida necrosi chimica (il tessuto diventa bianco opaco, poi cade). Il TCA è utile per piccole lesioni, soprattutto in pazienti in gravidanza dove altri farmaci sono controindicati. In casi di verruche intrauretrali o intravaginali, possono essere utilizzati approcci endoscopici specifici, ma spesso queste situazioni vengono gestite dallo specialista ginecologo o urologo di concerto con il dermatologo.
La prevenzione delle verruche si basa sia su misure comportamentali sia, per quanto riguarda le forme a trasmissione sessuale, sulla vaccinazione specifica contro l’HPV. Va detto che, data l’alta diffusione del virus nella popolazione, non sempre è possibile prevenire completamente l’infezione, ma alcune accortezze possono ridurne il rischio o la gravità.
Misure igienico-comportamentali:
Vaccinazione anti-HPV: rappresenta uno dei maggiori progressi nella prevenzione di patologie virali degli ultimi decenni. I vaccini anti-HPV disponibili sono di tipo profilattico e sono costituiti da particelle virus-simili (VLP) che mimano il capside virale di determinati ceppi, inducendo una robusta risposta anticorpale protettiva. Attualmente, il vaccino più usato è il 9-valente, che protegge contro 9 genotipi di HPV: in particolare i tipi 16, 18 (principali oncogeni), 31, 33, 45, 52, 58 (altri oncogeni rilevanti) e i tipi 6 e 11 (causa della maggior parte dei condilomi genitali). In passato erano disponibili anche un vaccino quadrivalente (6, 11, 16, 18) e uno bivalente (16, 18) ancora utilizzati in alcuni programmi, ma oggigiorno il 9-valente li ha in gran parte sostituiti.
La vaccinazione è raccomandata generalmente in pre-adolescenza (attorno agli 11-12 anni) prima dell’inizio dell’attività sessuale, così da garantire protezione prima di possibili esposizioni al virus. Può essere somministrata sia a femmine che a maschi (la vaccinazione universale di entrambi i sessi contribuisce anche alla cosiddetta immunità di gregge, riducendo la circolazione del virus nella popolazione). In Italia, ad esempio, la vaccinazione anti-HPV è offerta gratuitamente alle ragazze e ai ragazzi tra gli 11 e i 12 anni. È comunque possibile vaccinare anche in età più avanzata (adolescenza o giovane età adulta); molti paesi hanno esteso le indicazioni fino ai 45 anni circa, specie per persone a rischio o non precedentemente vaccinate, sebbene l’efficacia preventiva sia massima se effettuata prima di qualunque contatto con il virus.
Il vaccino anti-HPV si è dimostrato estremamente efficace nel prevenire le infezioni persistenti dai ceppi inclusi e, conseguentemente, nel ridurre l’incidenza delle lesioni precancerose cervicali e dei condilomi genitali. Ad esempio, a pochi anni dall’introduzione della vaccinazione di massa, si è osservato un crollo dei casi di verruche genitali nei giovani delle coorti vaccinate. Va però chiarito che i vaccini attuali non coprono tutti i ceppi di HPV esistenti: pertanto, teoricamente, una persona vaccinata potrebbe ancora contrarre verruche cutanee (causate da ceppi “non target” come HPV 2, 3, 4, 1 ecc.) o anche infezioni da ceppi oncogeni rari non inclusi. Nonostante ciò, la protezione offerta verso i ceppi più pericolosi è un enorme beneficio per la salute pubblica. Non esiste invece un vaccino specifico contro le verruche cutanee comuni, ma come accennato c’è l’ipotesi che la vaccinazione 9-valente possa fornire una certa protezione crociata o aiutare a limitare l’estensione di alcune infezioni cutanee da HPV nei vaccinati.
Oltre alla vaccinazione, un aspetto preventivo importante in ambito neoplastico è lo screening: le donne, anche vaccinate, dovrebbero continuare a eseguire i Pap-test o HPV-test secondo le linee guida, perché il vaccino sebbene altamente efficace non dà protezione al 100% e non copre tutti i ceppi oncogeni. Analogamente, soggetti a rischio (es. MSM – uomini che hanno rapporti sessuali con uomini – per il carcinoma anale) potrebbero beneficiare di programmi di screening dedicati. Ma questo esula dalla dermatologia e rientra nella prevenzione oncologica più generale.
Per concludere, affrontiamo alcune situazioni particolari in cui la gestione delle verruche e dell’infezione da HPV richiede attenzione e accorgimenti specifici.
Nei soggetti con immunodeficienza – ad esempio pazienti HIV positivi con basse CD4, pazienti trapiantati d’organo in terapia immunosoppressiva cronica, persone con malattie ematologiche o oncologiche in chemio/radioterapia – le infezioni da HPV possono assumere connotati più gravi. Si osservano spesso verruche multiple, diffuse, di dimensioni maggiori rispetto ai soggetti immunocompetenti. Possono comparire in sedi insolite e con aspetti atipici. Inoltre, la risposta ai trattamenti convenzionali è spesso insoddisfacente: le verruche recidivano velocemente dopo la rimozione, o resistono a terapie che di norma funzionerebbero. In questi pazienti è fondamentale combinare terapie e seguire un approccio aggressivo e continuativo. Ad esempio, un paziente trapiantato con decine di verruche su mani e piedi potrebbe necessitare di crioterapia ripetuta su alcune lesioni, immunoterapia intralesionale su altre e l’uso concomitante di retinoidi orali per mesi, il tutto per cercare di tenerle sotto controllo.
Un altro aspetto critico è la trasformazione neoplastica: negli immunodepressi, come già accennato, c’è un rischio più alto che lesioni da HPV a lunga data evolvano in carcinoma squamocellulare. Ciò viene riscontrato ad esempio nei pazienti trapiantati di rene, che spesso sviluppano numerosi tumori cutanei dopo anni di immunosoppressione, alcuni dei quali su preesistenti verruche o cheratosi. Per questo motivo, nel gestire le verruche in soggetti immunocompromessi bisogna mantenere un alto indice di sospetto: se una “verruca” appare strana, ulcerata, sanguinante, va biopsiata precocemente. Inoltre, può essere utile ridurre, se possibile, il livello di immunosoppressione (in accordo con gli altri specialisti) per dar modo al sistema immunitario di reagire meglio. Nei pazienti HIV, l’inizio o l’ottimizzazione della terapia antiretrovirale talora porta a miglioramenti anche nel controllo delle lesioni HPV correlate.
Va sottolineato infine l’aspetto preventivo: in individui immunodepressi, l’offerta della vaccinazione anti-HPV (se non fatta in precedenza) è particolarmente importante per proteggerli almeno dai ceppi più pericolosi e ridurre il carico di infezione. Anche se sono fuori dall’età tipica, spesso si raccomanda comunque la vaccinazione off-label perché i benefici superano i rischi.
Le verruche sono molto frequenti nei bambini, soprattutto in età scolare. Fortunatamente, nella maggior parte dei casi non causano problemi seri e tendono col tempo a sparire da sole grazie all’immunità naturale. Tuttavia, i bambini possono provare disagio o vergogna per le verruche (ad esempio se presenti su mani e viso), e in qualche caso le lesioni causano fastidio (verruche plantari dolenti che rendono difficile correre, oppure periungueali che si fissurano). La gestione delle verruche pediatriche ha alcune particolarità:
In sintesi, la gestione pediatrica punta a un equilibrio tra efficacia e minimo disagio, con un occhio di riguardo all’aspetto psicologico (non spaventare il bambino con strumenti medici, ecc.). E non dimentichiamo la vaccinazione anti-HPV: anche se i vaccini non coprono i ceppi delle verruche comuni, è bene sensibilizzare i genitori quando i figli si avvicinano all’età raccomandata, poiché proteggerli dai ceppi genitali avrà benefici futuri importanti.
La gravidanza è una condizione in cui si verificano modificazioni immunologiche e ormonali che possono influenzare l’andamento delle infezioni da HPV. In alcune gestanti si osserva un aumento di volume e numero dei condilomi genitali preesistenti, probabilmente a causa della transitoria riduzione dell’immunità cellulo-mediata e dell’irrorazione sanguigna aumentata ai genitali. Inoltre, la cute può essere più reattiva e vulnerabile.
Nella gestione delle verruche in gravidanza occorre tenere presente:
In generale, l’approccio in gravidanza è prudente e conservativo per le verruche cutanee non problematiche, attivo e interventistico per condilomi genitali significativi, il tutto con metodiche sicure per il feto (crio, laser, TCA, escissione meccanica se serve). La collaborazione multidisciplinare tra dermatologo e ginecologo è importante nei casi più complessi.
Nota finale: la gestione delle verruche e dell’infezione da HPV richiede spesso un equilibrio tra trattamento efficace, tollerabilità e considerazione del contesto del paziente. Come dermatologi in formazione, è fondamentale sviluppare un approccio flessibile: non tutte le verruche vanno trattate allo stesso modo, e ogni paziente (dal bambino all’anziano, dalla donna incinta al trapiantato) presenta sfide e priorità diverse. Con la conoscenza approfondita di virologia, clinica e terapia, unita all’esperienza pratica che accumulerete, sarete in grado di scegliere la strategia migliore per ogni situazione, aiutando i pazienti a liberarsi di queste piccole ma fastidiose compagne indesiderate.
Le verruche sono lesioni cutanee benigne di frequente riscontro nella pratica dermatologica, causate dall’infezione da HPV (Human Papilloma Virus, o virus del papilloma umano). Si tratta di un tema fondamentale per i giovani dermatologi, poiché le verruche rappresentano una delle patologie virali cutanee più comuni. In questo trattato dal tono informale ma didattico, passeremo in rassegna tutto ciò che c’è da sapere su HPV e verruche: dalla classificazione del virus, ai principali sottotipi associati alle diverse manifestazioni cliniche, per poi approfondire gli aspetti sistemici rilevanti, la diagnosi differenziale dermatologica, le opzioni di trattamento e prevenzione, senza tralasciare le considerazioni speciali per particolari categorie di pazienti (immunocompromessi, bambini, donne in gravidanza).
HPV è l’acronimo di Human Papilloma Virus (virus del papilloma umano), un gruppo eterogeneo di virus a DNA appartenenti alla famiglia Papillomaviridae. I papillomavirus sono virus di piccole dimensioni (circa 50-55 nm di diametro), privi di involucro (nudi) e dotati di un capside icosaedrico che racchiude un genoma a DNA circolare a doppio filamento di circa 8.000 paia di basi. Questo genoma codifica per proteine che inducono la proliferazione delle cellule epiteliali infette, determinando la formazione delle caratteristiche escrescenze note come verruche o papillomi. L’HPV è altamente specie-specifico (infetta solo l’uomo) e presenta un marcato tropismo per gli epiteli cutanei e mucosi.
Ad oggi sono stati identificati oltre 200 genotipi di HPV. Ciascun genotipo viene numerato (HPV-1, HPV-2, HPV-3, e così via) e differisce per alcune caratteristiche genetiche e biologiche. Dal punto di vista clinico, una classificazione pratica distingue tra:
L’infezione da HPV è estremamente comune nella popolazione generale. La trasmissione avviene per contatto diretto con la cute o mucosa infetta: per le verruche cutanee è spesso importante il contatto da persona a persona (stretta di mano, contatto in ambienti sportivi o famigliari) oppure l’autoinoculazione (un individuo trasferisce il virus da una sede del proprio corpo ad un’altra, ad esempio grattandosi). Microtraumi o macerazione della pelle facilitano l’ingresso del virus negli strati basali dell’epidermide, dove infetta le cellule germinative. Nel caso delle verruche plantari, la diffusione può avvenire camminando a piedi nudi su superfici contaminate (come bordi piscina, docce comuni e spogliatoi). Le verruche genitali, invece, si trasmettono principalmente per via sessuale attraverso contatto intimo con mucose infette.
Una volta penetrato attraverso piccoli tagli o abrasioni, l’HPV infetta le cellule basali dell’epidermide. Il virus induce la cellula a proliferare mentre si differenzia verso gli strati superficiali: il risultato è una crescita eccessiva di tessuto epiteliale infetto che forma la verruca. È importante sottolineare che l’HPV non dissemina per via ematica: l’infezione rimane localizzata all’epitelio. Questo spiega perché le verruche non danno viremia né infezioni sistemiche. D’altro canto, l’assenza di risposta immunitaria sistemica robusta contribuisce al fatto che le verruche possano persistere a lungo localmente, evadendo in parte il controllo immunitario. In molti casi comunque, soprattutto in soggetti immunocompetenti, dopo un periodo variabile (mesi o anni) il sistema immunitario riconosce ed elimina il virus, causando la regressione spontanea delle verruche.
Dal punto di vista immunologico, la risposta dell’ospite contro l’HPV è principalmente cellulo-mediata. Soggetti con deficit dell’immunità cellulo-mediata (come pazienti HIV positivi non trattati, o individui in terapia immunosoppressiva post-trapianto) presentano un rischio maggiore di infezioni da HPV diffuse, persistenti e clinicamente atipiche.
Pur essendo oltre duecento i tipi di HPV, solo una parte di questi causa le tipiche manifestazioni dermatologiche osservabili nella pratica clinica. Di seguito elenchiamo i principali tipi di verruche cutanee, le loro caratteristiche cliniche essenziali e i sottotipi di HPV più spesso coinvolti in ciascuna forma:
Le verruche comuni sono probabilmente la manifestazione più nota e frequente dell’infezione da HPV. Si presentano come papule o noduli cutanei di consistenza duro-cheratotica, di solito con superficie ruvida, ipercheratosica e irregolare. Il colore può variare dal grigio-giallastro al marrone o grigio-nerastro. Le dimensioni sono tipicamente di pochi millimetri, ma alcune verruche possono raggiungere un centimetro o più di diametro. Spesso sono di forma emisferica o irregolarmente rotondeggiante. Le sedi più comuni includono le aree sottoposte a traumi ripetuti: ad esempio le dita delle mani (soprattutto intorno alle unghie), il dorso delle mani, i gomiti, le ginocchia e il viso. Nei bambini compaiono spesso su mani e ginocchia, negli adulti anche sul dorso delle dita o intorno al letto ungueale.
Dal punto di vista etiologico, le verruche volgari sono associate soprattutto ai genotipi HPV 2 e 4. Anche HPV 1 e 7 possono causare verruche comuni, e in pazienti immunocompromessi sono stati riscontrati talora genotipi meno usuali (ad esempio HPV 3, 10 o altri, tipicamente associati ad altre forme). Le verruche comuni sono generalmente asintomatiche; solo in alcuni casi possono risultare lievemente dolenti se localizzate in aree soggette a pressione o sfregamento continuo (ad esempio una verruca sul plantare può causare fastidio camminando, oppure una sul dito può fare male se urtata). Le verruche volgari tendono spesso a moltiplicarsi: l’autoinoculazione può portare alla comparsa di lesioni satellite attorno alla verruca primaria. Una variante morfologica delle verruche volgari sono le verruche filiformi, escrescenze sottili e allungate con aspetto “a filamento” o a piccolo corallo, che si osservano soprattutto su volto, labbra, palpebre e collo: queste sono anch’esse causate da HPV (spesso gli stessi sottotipi delle verruche volgari) ma si distinguono per la forma stretta e allungata. Le verruche filiformi sono in genere numericamente limitate e di facile asportazione, creando più che altro un problema estetico.
Le verruche localizzate sulla pianta dei piedi sono dette verruche plantari, mentre quelle sul palmo delle mani verruche palmari. Pur essendo sostanzialmente analoghe alle verruche volgari dal punto di vista patologico, queste sedi conferiscono alle lesioni aspetti clinici peculiari. Le verruche plantari appaiono spesso appiattite rispetto al piano cutaneo, perché la pressione del peso corporeo tende a spingerle verso l’interno; sono circondate da cute ispessita (ipercheratosi da sfregamento) che rende talvolta difficile distinguere i margini della lesione. Spesso al loro centro si notano puntini nerastri, dovuti a trombosi di capillari superficiali (un segno caratteristico delle verruche quando vengono raschiate). Le verruche plantari possono essere molto dolorose durante la deambulazione o la stazione eretta prolungata, al punto da interferire con le attività quotidiane; il dolore è in genere causato dalla lesione che, crescendo verso l’interno, comprime il derma sottostante. Le verruche palmari, d’altro canto, pur non essendo gravate dal peso corporeo possono causare fastidio quando si afferra qualcosa o si esercita pressione sul palmo.
I sottotipi di HPV più frequentemente responsabili delle verruche plantari/palmari sono HPV 1, 2 e 4. In particolare, l’HPV-1 è associato a verruche plantari profonde e dolorose (a volte chiamate “myrmecia” nella letteratura anglosassone), mentre HPV-2 e 4 tendono a causare lesioni più superficiali. Esiste anche la forma detta “a mosaico”: in questo caso numerose piccole verruche plantari vicine possono confluire a formare un’area più ampia ricoperta da molteplici punti ipercheratosici, dando un aspetto a mosaico o “a carta geografica” sulla pianta del piede. Le verruche a mosaico, sebbene spesso meno dolorose delle verruche plantari isolate profonde, possono essere particolarmente resistenti al trattamento. Come per le verruche comuni, anche le verruche plantari possono moltiplicarsi per autoinoculazione, soprattutto se la persona tende a grattare o tagliare la lesione.
Un elemento importante in sede plantare è la diagnosi differenziale con calli e tilomi (ipercheratosi da pressione): questi ultimi sono formazioni di cute inspessita dovute a sfregamento (ad esempio una scarpa), che possono assomigliare a una verruca. Tuttavia, i calli generalmente presentano le linee cutanee preservate sulla loro superficie e non mostrano i puntini neri tipici delle verruche; inoltre i calli tendono a fare male principalmente alla pressione laterale (pizzicandoli), mentre le verruche plantari dolenti fanno male alla pressione diretta verticale. Il dermatologo può eseguire un semplice test: parendo (raschiando) la superficie della lesione con una lama affilata, un callo produce solo cheratina giallastra compatta e non sanguina, mentre una verruca plantare, se abrasa, mostra minuscoli punti di sanguinamento a spillo (per la lesione dei capillari trombizzati).
Le verruche piane (dette anche verruche giovanili, verrucae planae) sono una forma particolare di verruche caratterizzate – come suggerisce il nome – da una superficie relativamente piatta. Si presentano come papule appiattite, lisce al tatto, di colore variabile dal rosa carne al giallo-brunastro, spesso multiple e disposte in gruppi. Le dimensioni delle singole lesioni sono in genere piccole (diametro di 2-4 mm). Le sedi tipiche sono il viso (fronte, guance, mento) e il dorso delle mani, ma possono comparire anche sugli avambracci. Nei bambini e ragazzi, possono disseminarsi lungo linee di graffio: ad esempio, un bambino che si graffia una verruca piana sul viso può auto-innestare il virus lungo il graffio, formando una fila lineare di piccole verruche (fenomeno di Köebner o isomorfismo reattivo).
Le verruche piane colpiscono soprattutto bambini, adolescenti e giovani adulti – da cui il nome “giovanili”. Tendono ad essere asintomatiche (non fanno male né prudono in genere), ma possono causare disagio estetico, specialmente se diffuse sul volto. Un’altra caratteristica è che possono essere molto numerose: in certi casi si contano decine o centinaia di piccole papule piane disseminate su un’ampia area di cute. Proprio il numero elevato e la tendenza a comparire in gruppi rendono queste verruche abbastanza ostinate al trattamento.
I ceppi di HPV principalmente coinvolti nelle verruche piane sono HPV 3 e 10. Altri genotipi occasionalmente riscontrati in queste lesioni includono il 28, 29, 41 e 49, ma 3 e 10 restano i più frequenti. Fortunatamente, benché possano persistere a lungo, le verruche piane tendono nella maggior parte dei casi a risolversi spontaneamente nel giro di qualche anno, soprattutto nei pazienti più giovani in buona salute. Data la benignità e la potenzialità di regressione spontanea, il dermatologo deve valutare con attenzione il bilancio tra benefici e rischi del trattamento attivo in questi pazienti, soprattutto se le lesioni sono molto numerose (ci torneremo nella sezione sul trattamento).
Le verruche periungueali sono quelle che si formano attorno alle unghie, sia delle mani che dei piedi. Si presentano come escrescenze dall’aspetto cavolfiore (flora vegetante), con superficie ipercheratosica irregolare, che possono estendersi dal margine dell’unghia alle cuticole. La presenza di verruche periungueali può portare alla perdita della cuticola e a deformazioni della lamina ungueale se l’infezione invade il letto ungueale. Inoltre, le fissurazioni della pelle attorno all’unghia causate dalla verruca possono favorire infezioni batteriche secondarie (come la paronichia, un’infezione delle pliche periungueali). I pazienti con questo tipo di verruche spesso riferiscono abitudini come l’onicofagia (mangiarsi le unghie) o lavori che tengono a lungo le mani bagnate (es. lavapiatti, baristi), fattori che favoriscono microtraumi e macerazione locale.
Le verruche periungueali sono generalmente causate dagli stessi sottotipi delle verruche comuni: in particolare HPV 1, 2, 4 e 7 sono frequentemente isolati in queste lesioni. Possono essere particolarmente ostinate da trattare, sia per la sede (l’area periungueale è delicata e i trattamenti aggressivi possono danneggiare la matrice ungueale) sia perché i pazienti tendono a manipolarle (chi si mangia le unghie può continuamente auto-inocularsi il virus). Spesso è necessario combinare più approcci terapeutici e insistere a lungo per ottenere la risoluzione; talvolta, in caso di lesioni periungueali recalcitranti, si ricorre all’escissione chirurgica per rimuovere totalmente il tessuto infetto, bilanciando però il rischio di danno all’unghia.
Le verruche genitali, note anche come condilomi acuminati o verruche veneree, sono escrescenze che compaiono a livello delle mucose e semimucose anogenitali in seguito a infezione da HPV acquisita tipicamente per via sessuale. Si localizzano su genitali esterni (pene, vulva), regione perianale, e anche all’interno dell’introito vaginale o sul collo dell’utero (cervice uterina). Clinicamente i condilomi acuminati possono presentarsi come piccole papule esofitiche di pochi millimetri, dal colore roseo-grigiastro, con superficie liscia o lievemente verrucosa, oppure – fondendosi tra loro – formare lesioni più grandi a cavolfiore di diversi centimetri, soprattutto se non trattati precocemente. In alcuni casi assumono un aspetto allungato, filiforme o digitato. Spesso sono multipli e confluenti. Al contrario delle verruche cutanee, quelle genitali tendono ad essere morbide al tatto (non ipercheratosiche) e possono avere una base ampia.
I condilomi possono essere asintomatici oppure causare sintomi locali come prurito, bruciore o fastidio, specie se si ulcerano o se si trovano in sedi soggette a attrito. Nelle aree umide (es. regione perianale, pieghe) possono assumere un aspetto più piatto e macerato, mentre su cute secca sporgono maggiormente. Se localizzati nell’uretra, vagina o ano possono dare sanguinamento o disturbi urinari/defecatori a seconda dei casi.
I ceppi di HPV più comunemente responsabili dei condilomi acuminati sono i genotipi 6 e 11, che appartengono alla categoria a basso rischio oncogeno. Tuttavia, nelle verruche genitali, specialmente in alcune popolazioni di pazienti, possono coesistere o essere presenti anche ceppi ad alto rischio: studi hanno riscontrato DNA di HPV 16, 18, 31, 33 e altri in una percentuale di condilomi. In generale comunque 6 e 11 sono i maggiori attori per le lesioni floride. Un caso particolare è il tumore di Buschke-Löwenstein o condiloma gigante: si tratta di una massa verrucosa gigante dell’area genitale o perianale, spesso causata da HPV 6 o 11, che istologicamente si configura come un carcinoma verrucoso (un tipo di carcinoma a cellule squamose ben differenziato, localmente invasivo ma tipicamente privo di metastasi a distanza). Questa forma rappresenta quindi un raro esempio di progressione neoplastica di ceppi a basso rischio in un contesto locale favorevole (ad es. immunodepressione o trascuratezza nel trattamento).
Va ricordato che oltre ai condilomi acuminati, l’infezione da HPV in area genitale può manifestarsi anche come lesioni subcliniche: ad esempio delle piccole chiazze piane o lievemente rilevate, spesso visibili solo applicando acido acetico (che evidenzia aree di epitelio displastico biancastre), o al microscopio (lesioni intraepiteliali di basso grado, dette anche LSIL). Questo riguarda soprattutto i ceppi ad alto rischio oncogeno sulla cervice uterina, che non formano condilomi esofitici visibili a occhio nudo ma alterano l’epitelio a livello microscopico. È perciò fondamentale che le donne con condilomi (indicativi di infezione HPV nell’area genitale) seguano le raccomandazioni di screening (pap test/HPV test) per lesioni cervicali precancerose.
Oltre alle classiche verruche cutanee e mucose sopra descritte, l’HPV può essere responsabile di altre condizioni dermatologiche e non, alcune delle quali meritano menzione:
Sebbene le verruche cutanee siano lesioni benigne e localizzate, l’infezione da HPV ha importanti implicazioni sistemiche e oncologiche di cui il dermatologo (e il medico in generale) deve essere consapevole. In questa sezione tratteremo brevemente le associazioni tra HPV e neoplasie, nonché altri coinvolgimenti di mucose oltre alla cute.
HPV e neoplasie: come già accennato, alcuni genotipi di HPV (soprattutto 16 e 18, ma anche 31, 33, 35, 45 e altri) sono definiti “ad alto rischio” perché legati allo sviluppo di tumori maligni. Il caso più noto è il carcinoma della cervice uterina: è dimostrato che l’HPV è la causa necessaria nella quasi totalità dei carcinomi cervicali. L’infezione persistente con ceppi ad alto rischio porta, attraverso lesioni pre-neoplastiche (dysplasie intraepiteliali cervicali), all’insorgenza del cancro invasivo nel corso di anni o decenni. Analogamente, anche i carcinomi squamocellulari di altri distretti ano-genitali (carcinoma anale, del pene, della vulva, della vagina) e di alcune sedi del cavo orale e faringe (in particolare l’orofaringe, tonsille e base lingua) sono associati all’HPV. Ad esempio, l’HPV 16 è riscontrato in una larga percentuale di carcinomi orofaringei non legati al consumo di tabacco. È importante notare che i tumori HPV-correlati di solito originano non dalle verruche esofitiche stesse, ma da lesioni piatte displastiche a livello delle mucose (come nel caso del collo dell’utero). Le verruche genitali causate da ceppi a basso rischio raramente evolvono in cancro, ma la loro presenza può essere un indicatore di co-infezione con ceppi pericolosi, quindi questi pazienti vanno inquadrati e seguiti adeguatamente (ad esempio, donne con condilomi dovrebbero comunque eseguire lo screening cervicale).
Per quanto riguarda la cute, come detto l’associazione tra verruche comuni e tumori è molto rara. Un’eccezione è rappresentata dalle condizioni di grave immunosoppressione cronica (ad esempio nei trapiantati d’organo a lungo termine, o nei pazienti affetti da HIV non controllato) dove le infezioni da HPV cutanei possono essere più aggressive: in tali casi lesioni inizialmente verrucose, se persistenti per anni, possono talora trasformarsi in carcinomi cutanei squamocellulari. Va tuttavia sottolineato che nella popolazione generale le verruche comuni non hanno potenziale di malignità significativo e sono considerate lesioni benigne autolimitate.
HPV e coinvolgimento mucoso: oltre alle neoplasie, l’HPV può causare altre patologie a carico delle mucose. Abbiamo già menzionato la papillomatosi respiratoria (lesioni verrucose in laringe e trachea da HPV 6/11) e l’iperplasia focale orale (da HPV 13/32). Da ricordare anche i papillomi orali singoli: piccole verruche isolate che possono comparire sulla mucosa orale (gengive, palato, lingua) causate di solito da HPV 6 o 11, spesso trasmesse attraverso contatto orale. Questi papillomi orali sono benigni e in genere asportati chirurgicamente se creano fastidio o rischio di mordersi. L’HPV può inoltre essere trovato in lesioni congiuntivali (papillomi della congiuntiva nell’occhio).
Un altro campo di rilevanza sistemica è il ruolo dei vaccini anti-HPV nella prevenzione delle condizioni sopradescritte: ne parleremo a breve nella sezione prevenzione, ma basti qui evidenziare che la vaccinazione contro i ceppi ad alto rischio (16, 18, ecc.) e alcuni a basso rischio (6, 11) ha già portato a una riduzione significativa dell’incidenza dei condilomi genitali e delle neoplasie cervicali nelle popolazioni ben coperte dal vaccino.
La diagnosi delle verruche cutanee è nella maggior parte dei casi clinica, basata sull’ispezione e palpazione delle lesioni. Il dermatologo esperto riconosce facilmente una verruca dal suo aspetto caratteristico, dalla sede e dall’evoluzione riferita. Alcuni elementi clinici d’aiuto nella diagnosi includono:
La dermatoscopia può essere uno strumento utile nella diagnostica delle verruche. Al dermatoscopio, le verruche volgari e plantari tipicamente mostrano un pattern puntiforme di piccoli puntini nero-rossastri (i vasi trombizzati), talora circondati da un alone chiaro. Le verruche piane possono mostrare minuscoli puntini rossi o marroni uniformi. Questo esame aiuta a distinguerle da altre lesioni cutanee che non presentano tali caratteristiche vascolari.
Nella stragrande maggioranza dei casi non sono necessari esami di laboratorio per confermare l’origine da HPV. Tuttavia, in situazioni atipiche o in caso di dubbio diagnostico, si può ricorrere a:
Le verruche, nelle loro varie forme, vanno distinte da altre lesioni cutanee che possono assomigliarvi. Ecco le principali condizioni da considerare in diagnosi differenziale:
In generale, quando una lesione verrucosa presenta atipie (colore, forma, crescita fuori dal comune) o compare in un contesto insolito (ad esempio ulcere croniche o cicatrici), il sospetto diagnostico va allargato a possibili neoplasie, e conviene procedere con un approfondimento bioptico per sicurezza.
Il trattamento delle verruche può rappresentare una sfida, e richiede spesso pazienza sia da parte del medico che del paziente. Molte verruche, specie nei giovani, possono regredire spontaneamente grazie alla risposta immunitaria dell’ospite nell’arco di mesi o alcuni anni (si stima ad esempio che circa la metà delle verruche comuni regredisca entro 1 anno e fino ai due terzi entro 2 anni). Tuttavia, non sempre è opportuno attendere: verruche molto sintomatiche (dolorose, sanguinanti), esteticamente deturpanti o particolarmente estese vanno trattate attivamente. Anche il desiderio del paziente di “sbarazzarsi” delle lesioni va considerato, bilanciandolo con il potenziale dolore o le cicatrici dei trattamenti. Non esiste un singolo trattamento antivirale risolutivo specifico per HPV nelle verruche; le terapie mirano o a distruggere/rimuovere il tessuto infetto oppure a stimolare una risposta immunitaria locale che porti all’eliminazione del virus. Esamineremo ora le principali categorie di trattamento: topico, fisico (distruttivo), immunoterapico e altri approcci.
I trattamenti topici sono di solito la prima linea per verruche non complicate, specialmente in pazienti pediatrici o quando si vuole evitare terapie più invasive. Tra i più utilizzati ricordiamo:
Le verruche sono lesioni cutanee benigne di frequente riscontro nella pratica dermatologica, causate dall’infezione da HPV (Human Papilloma Virus, o virus del papilloma umano). Si tratta di un tema fondamentale per i giovani dermatologi, poiché le verruche rappresentano una delle patologie virali cutanee più comuni. In questo trattato dal tono informale ma didattico, passeremo in rassegna tutto ciò che c’è da sapere su HPV e verruche: dalla classificazione del virus, ai principali sottotipi associati alle diverse manifestazioni cliniche, per poi approfondire gli aspetti sistemici rilevanti, la diagnosi differenziale dermatologica, le opzioni di trattamento e prevenzione, senza tralasciare le considerazioni speciali per particolari categorie di pazienti (immunocompromessi, bambini, donne in gravidanza).
HPV è l’acronimo di Human Papilloma Virus (virus del papilloma umano), un gruppo eterogeneo di virus a DNA appartenenti alla famiglia Papillomaviridae. I papillomavirus sono virus di piccole dimensioni (circa 50-55 nm di diametro), privi di involucro (nudi) e dotati di un capside icosaedrico che racchiude un genoma a DNA circolare a doppio filamento di circa 8.000 paia di basi. Questo genoma codifica per proteine che inducono la proliferazione delle cellule epiteliali infette, determinando la formazione delle caratteristiche escrescenze note come verruche o papillomi. L’HPV è altamente specie-specifico (infetta solo l’uomo) e presenta un marcato tropismo per gli epiteli cutanei e mucosi.
Ad oggi sono stati identificati oltre 200 genotipi di HPV. Ciascun genotipo viene numerato (HPV-1, HPV-2, HPV-3, e così via) e differisce per alcune caratteristiche genetiche e biologiche. Dal punto di vista clinico, una classificazione pratica distingue tra:
L’infezione da HPV è estremamente comune nella popolazione generale. La trasmissione avviene per contatto diretto con la cute o mucosa infetta: per le verruche cutanee è spesso importante il contatto da persona a persona (stretta di mano, contatto in ambienti sportivi o famigliari) oppure l’autoinoculazione (un individuo trasferisce il virus da una sede del proprio corpo ad un’altra, ad esempio grattandosi). Microtraumi o macerazione della pelle facilitano l’ingresso del virus negli strati basali dell’epidermide, dove infetta le cellule germinative. Nel caso delle verruche plantari, la diffusione può avvenire camminando a piedi nudi su superfici contaminate (come bordi piscina, docce comuni e spogliatoi). Le verruche genitali, invece, si trasmettono principalmente per via sessuale attraverso contatto intimo con mucose infette.
Una volta penetrato attraverso piccoli tagli o abrasioni, l’HPV infetta le cellule basali dell’epidermide. Il virus induce la cellula a proliferare mentre si differenzia verso gli strati superficiali: il risultato è una crescita eccessiva di tessuto epiteliale infetto che forma la verruca. È importante sottolineare che l’HPV non dissemina per via ematica: l’infezione rimane localizzata all’epitelio. Questo spiega perché le verruche non danno viremia né infezioni sistemiche. D’altro canto, l’assenza di risposta immunitaria sistemica robusta contribuisce al fatto che le verruche possano persistere a lungo localmente, evadendo in parte il controllo immunitario. In molti casi comunque, soprattutto in soggetti immunocompetenti, dopo un periodo variabile (mesi o anni) il sistema immunitario riconosce ed elimina il virus, causando la regressione spontanea delle verruche.
Dal punto di vista immunologico, la risposta dell’ospite contro l’HPV è principalmente cellulo-mediata. Soggetti con deficit dell’immunità cellulo-mediata (come pazienti HIV positivi non trattati, o individui in terapia immunosoppressiva post-trapianto) presentano un rischio maggiore di infezioni da HPV diffuse, persistenti e clinicamente atipiche.
Pur essendo oltre duecento i tipi di HPV, solo una parte di questi causa le tipiche manifestazioni dermatologiche osservabili nella pratica clinica. Di seguito elenchiamo i principali tipi di verruche cutanee, le loro caratteristiche cliniche essenziali e i sottotipi di HPV più spesso coinvolti in ciascuna forma:
Le verruche comuni sono probabilmente la manifestazione più nota e frequente dell’infezione da HPV. Si presentano come papule o noduli cutanei di consistenza duro-cheratotica, di solito con superficie ruvida, ipercheratosica e irregolare. Il colore può variare dal grigio-giallastro al marrone o grigio-nerastro. Le dimensioni sono tipicamente di pochi millimetri, ma alcune verruche possono raggiungere un centimetro o più di diametro. Spesso sono di forma emisferica o irregolarmente rotondeggiante. Le sedi più comuni includono le aree sottoposte a traumi ripetuti: ad esempio le dita delle mani (soprattutto intorno alle unghie), il dorso delle mani, i gomiti, le ginocchia e il viso. Nei bambini compaiono spesso su mani e ginocchia, negli adulti anche sul dorso delle dita o intorno al letto ungueale.
Dal punto di vista etiologico, le verruche volgari sono associate soprattutto ai genotipi HPV 2 e 4. Anche HPV 1 e 7 possono causare verruche comuni, e in pazienti immunocompromessi sono stati riscontrati talora genotipi meno usuali (ad esempio HPV 3, 10 o altri, tipicamente associati ad altre forme). Le verruche comuni sono generalmente asintomatiche; solo in alcuni casi possono risultare lievemente dolenti se localizzate in aree soggette a pressione o sfregamento continuo (ad esempio una verruca sul plantare può causare fastidio camminando, oppure una sul dito può fare male se urtata). Le verruche volgari tendono spesso a moltiplicarsi: l’autoinoculazione può portare alla comparsa di lesioni satellite attorno alla verruca primaria. Una variante morfologica delle verruche volgari sono le verruche filiformi, escrescenze sottili e allungate con aspetto “a filamento” o a piccolo corallo, che si osservano soprattutto su volto, labbra, palpebre e collo: queste sono anch’esse causate da HPV (spesso gli stessi sottotipi delle verruche volgari) ma si distinguono per la forma stretta e allungata. Le verruche filiformi sono in genere numericamente limitate e di facile asportazione, creando più che altro un problema estetico.
Le verruche localizzate sulla pianta dei piedi sono dette verruche plantari, mentre quelle sul palmo delle mani verruche palmari. Pur essendo sostanzialmente analoghe alle verruche volgari dal punto di vista patologico, queste sedi conferiscono alle lesioni aspetti clinici peculiari. Le verruche plantari appaiono spesso appiattite rispetto al piano cutaneo, perché la pressione del peso corporeo tende a spingerle verso l’interno; sono circondate da cute ispessita (ipercheratosi da sfregamento) che rende talvolta difficile distinguere i margini della lesione. Spesso al loro centro si notano puntini nerastri, dovuti a trombosi di capillari superficiali (un segno caratteristico delle verruche quando vengono raschiate). Le verruche plantari possono essere molto dolorose durante la deambulazione o la stazione eretta prolungata, al punto da interferire con le attività quotidiane; il dolore è in genere causato dalla lesione che, crescendo verso l’interno, comprime il derma sottostante. Le verruche palmari, d’altro canto, pur non essendo gravate dal peso corporeo possono causare fastidio quando si afferra qualcosa o si esercita pressione sul palmo.
I sottotipi di HPV più frequentemente responsabili delle verruche plantari/palmari sono HPV 1, 2 e 4. In particolare, l’HPV-1 è associato a verruche plantari profonde e dolorose (a volte chiamate “myrmecia” nella letteratura anglosassone), mentre HPV-2 e 4 tendono a causare lesioni più superficiali. Esiste anche la forma detta “a mosaico”: in questo caso numerose piccole verruche plantari vicine possono confluire a formare un’area più ampia ricoperta da molteplici punti ipercheratosici, dando un aspetto a mosaico o “a carta geografica” sulla pianta del piede. Le verruche a mosaico, sebbene spesso meno dolorose delle verruche plantari isolate profonde, possono essere particolarmente resistenti al trattamento. Come per le verruche comuni, anche le verruche plantari possono moltiplicarsi per autoinoculazione, soprattutto se la persona tende a grattare o tagliare la lesione.
Un elemento importante in sede plantare è la diagnosi differenziale con calli e tilomi (ipercheratosi da pressione): questi ultimi sono formazioni di cute inspessita dovute a sfregamento (ad esempio una scarpa), che possono assomigliare a una verruca. Tuttavia, i calli generalmente presentano le linee cutanee preservate sulla loro superficie e non mostrano i puntini neri tipici delle verruche; inoltre i calli tendono a fare male principalmente alla pressione laterale (pizzicandoli), mentre le verruche plantari dolenti fanno male alla pressione diretta verticale. Il dermatologo può eseguire un semplice test: parando (raschiando) la superficie della lesione con una lama affilata, un callo produce solo cheratina giallastra compatta e non sanguina, mentre una verruca plantare, se abrasa, mostra minuscoli punti di sanguinamento a spillo (per la lesione dei capillari trombizzati).
Le verruche piane (dette anche verruche giovanili, verrucae planae) sono una forma particolare di verruche caratterizzate – come suggerisce il nome – da una superficie relativamente piatta. Si presentano come papule appiattite, lisce al tatto, di colore variabile dal rosa carne al giallo-brunastro, spesso multiple e disposte in gruppi. Le dimensioni delle singole lesioni sono in genere piccole (diametro di 2-4 mm). Le sedi tipiche sono il viso (fronte, guance, mento) e il dorso delle mani, ma possono comparire anche sugli avambracci. Nei bambini e ragazzi, possono disseminarsi lungo linee di graffio: ad esempio, un bambino che si graffia una verruca piana sul viso può auto-innestare il virus lungo il graffio, formando una fila lineare di piccole verruche (fenomeno di Köebner o isomorfismo reattivo).
Le verruche piane colpiscono soprattutto bambini, adolescenti e giovani adulti – da cui il nome “giovanili”. Tendono ad essere asintomatiche (non fanno male né prudono in genere), ma possono causare disagio estetico, specialmente se diffuse sul volto. Un’altra caratteristica è che possono essere molto numerose: in certi casi si contano decine o centinaia di piccole papule piane disseminate su un’ampia area di cute. Proprio il numero elevato e la tendenza a comparire in gruppi rendono queste verruche abbastanza ostinate al trattamento.
I ceppi di HPV principalmente coinvolti nelle verruche piane sono HPV 3 e 10. Altri genotipi occasionalmente riscontrati in queste lesioni includono il 28, 29, 41 e 49, ma 3 e 10 restano i più frequenti. Fortunatamente, benché possano persistere a lungo, le verruche piane tendono nella maggior parte dei casi a risolversi spontaneamente nel giro di qualche anno, soprattutto nei pazienti più giovani in buona salute. Data la benignità e la potenzialità di regressione spontanea, il dermatologo deve valutare con attenzione il bilancio tra benefici e rischi del trattamento attivo in questi pazienti, soprattutto se le lesioni sono molto numerose (ci torneremo nella sezione sul trattamento).
Le verruche periungueali sono quelle che si formano attorno alle unghie, sia delle mani che dei piedi. Si presentano come escrescenze dall’aspetto cavolfiore (flora vegetante), con superficie ipercheratosica irregolare, che possono estendersi dal margine dell’unghia alle cuticole. La presenza di verruche periungueali può portare alla perdita della cuticola e a deformazioni della lamina ungueale se l’infezione invade il letto ungueale. Inoltre, le fissurazioni della pelle attorno all’unghia causate dalla verruca possono favorire infezioni batteriche secondarie (come la paronichia, un’infezione delle pliche periungueali). I pazienti con questo tipo di verruche spesso riferiscono abitudini come l’onicofagia (mangiarsi le unghie) o lavori che tengono a lungo le mani bagnate (es. lavapiatti, baristi), fattori che favoriscono microtraumi e macerazione locale.
Le verruche periungueali sono generalmente causate dagli stessi sottotipi delle verruche comuni: in particolare HPV 1, 2, 4 e 7 sono frequentemente isolati in queste lesioni. Possono essere particolarmente ostinate da trattare, sia per la sede (l’area periungueale è delicata e i trattamenti aggressivi possono danneggiare la matrice ungueale) sia perché i pazienti tendono a manipolarle (chi si mangia le unghie può continuamente auto-inocularsi il virus). Spesso è necessario combinare più approcci terapeutici e insistere a lungo per ottenere la risoluzione; talvolta, in caso di lesioni periungueali recalcitranti, si ricorre all’escissione chirurgica per rimuovere totalmente il tessuto infetto, bilanciando però il rischio di danno all’unghia.
Le verruche genitali, note anche come condilomi acuminati o verruche veneree, sono escrescenze che compaiono a livello delle mucose e semimucose anogenitali in seguito a infezione da HPV acquisita tipicamente per via sessuale. Si localizzano su genitali esterni (pene, vulva), regione perianale, e anche all’interno dell’introito vaginale o sul collo dell’utero (cervice uterina). Clinicamente i condilomi acuminati possono presentarsi come piccole papule esofitiche di pochi millimetri, dal colore roseo-grigiastro, con superficie liscia o lievemente verrucosa, oppure – fondendosi tra loro – formare lesioni più grandi a cavolfiore di diversi centimetri, soprattutto se non trattati precocemente. In alcuni casi assumono un aspetto allungato, filiforme o digitato. Spesso sono multipli e confluenti. Al contrario delle verruche cutanee, quelle genitali tendono ad essere morbide al tatto (non ipercheratosiche) e possono avere una base ampia.
I condilomi possono essere asintomatici oppure causare sintomi locali come prurito, bruciore o fastidio, specie se si ulcerano o se si trovano in sedi soggette a attrito. Nelle aree umide (es. regione perianale, pieghe) possono assumere un aspetto più piatto e macerato, mentre su cute secca sporgono maggiormente. Se localizzati nell’uretra, vagina o ano possono dare sanguinamento o disturbi urinari/defecatori a seconda dei casi.
I ceppi di HPV più comunemente responsabili dei condilomi acuminati sono i genotipi 6 e 11, che appartengono alla categoria a basso rischio oncogeno. Tuttavia, nelle verruche genitali, specialmente in alcune popolazioni di pazienti, possono coesistere o essere presenti anche ceppi ad alto rischio: studi hanno riscontrato DNA di HPV 16, 18, 31, 33 e altri in una percentuale di condilomi. In generale comunque 6 e 11 sono i maggiori attori per le lesioni floride. Un caso particolare è il tumore di Buschke-Löwenstein o condiloma gigante: si tratta di una massa verrucosa gigante dell’area genitale o perianale, spesso causata da HPV 6 o 11, che istologicamente si configura come un carcinoma verrucoso (un tipo di carcinoma a cellule squamose ben differenziato, localmente invasivo ma tipicamente privo di metastasi a distanza). Questa forma rappresenta quindi un raro esempio di progressione neoplastica di ceppi a basso rischio in un contesto locale favorevole (ad es. immunodepressione o trascuratezza nel trattamento).
Va ricordato che oltre ai condilomi acuminati, l’infezione da HPV in area genitale può manifestarsi anche come lesioni subcliniche: ad esempio delle piccole chiazze piane o lievemente rilevate, spesso visibili solo applicando acido acetico (che evidenzia aree di epitelio displastico biancastre), o al microscopio (lesioni intraepiteliali di basso grado, dette anche LSIL). Questo riguarda soprattutto i ceppi ad alto rischio oncogeno sulla cervice uterina, che non formano condilomi esofitici visibili a occhio nudo ma alterano l’epitelio a livello microscopico. È perciò fondamentale che le donne con condilomi (indicativi di infezione HPV nell’area genitale) seguano le raccomandazioni di screening (pap test/HPV test) per lesioni cervicali precancerose.
Oltre alle classiche verruche cutanee e mucose sopra descritte, l’HPV può essere responsabile di altre condizioni dermatologiche e non, alcune delle quali meritano menzione:
Sebbene le verruche cutanee siano lesioni benigne e localizzate, l’infezione da HPV ha importanti implicazioni sistemiche e oncologiche di cui il dermatologo (e il medico in generale) deve essere consapevole. In questa sezione tratteremo brevemente le associazioni tra HPV e neoplasie, nonché altri coinvolgimenti di mucose oltre alla cute.
HPV e neoplasie: come già accennato, alcuni genotipi di HPV (soprattutto 16 e 18, ma anche 31, 33, 35, 45 e altri) sono definiti “ad alto rischio” perché legati allo sviluppo di tumori maligni. Il caso più noto è il carcinoma della cervice uterina: è dimostrato che l’HPV è la causa necessaria nella quasi totalità dei carcinomi cervicali. L’infezione persistente con ceppi ad alto rischio porta, attraverso lesioni pre-neoplastiche (dysplasie intraepiteliali cervicali), all’insorgenza del cancro invasivo nel corso di anni o decenni. Analogamente, anche i carcinomi squamocellulari di altri distretti ano-genitali (carcinoma anale, del pene, della vulva, della vagina) e di alcune sedi del cavo orale e faringe (in particolare l’orofaringe, tonsille e base lingua) sono associati all’HPV. Ad esempio, l’HPV 16 è riscontrato in una larga percentuale di carcinomi orofaringei non legati al consumo di tabacco. È importante notare che i tumori HPV-correlati di solito originano non dalle verruche esofitiche stesse, ma da lesioni piatte displastiche a livello delle mucose (come nel caso del collo dell’utero). Le verruche genitali causate da ceppi a basso rischio raramente evolvono in cancro, ma la loro presenza può essere un indicatore di co-infezione con ceppi pericolosi, quindi questi pazienti vanno inquadrati e seguiti adeguatamente (ad esempio, donne con condilomi dovrebbero comunque eseguire lo screening cervicale).
Per quanto riguarda la cute, come detto l’associazione tra verruche comuni e tumori è molto rara. Un’eccezione è rappresentata dalle condizioni di grave immunosoppressione cronica (ad esempio nei trapiantati d’organo a lungo termine, o nei pazienti affetti da HIV non controllato) dove le infezioni da HPV cutanei possono essere più aggressive: in tali casi lesioni inizialmente verrucose, se persistenti per anni, possono talora trasformarsi in carcinomi cutanei squamocellulari. Va tuttavia sottolineato che nella popolazione generale le verruche comuni non hanno potenziale di malignità significativo e sono considerate lesioni benigne autolimitate.
HPV e coinvolgimento mucoso: oltre alle neoplasie, l’HPV può causare altre patologie a carico delle mucose. Abbiamo già menzionato la papillomatosi respiratoria (lesioni verrucose in laringe e trachea da HPV 6/11) e l’iperplasia focale orale (da HPV 13/32). Da ricordare anche i papillomi orali singoli: piccole verruche isolate che possono comparire sulla mucosa orale (gengive, palato, lingua) causate di solito da HPV 6 o 11, spesso trasmesse attraverso contatto orale. Questi papillomi orali sono benigni e in genere asportati chirurgicamente se creano fastidio o rischio di mordersi. L’HPV può inoltre essere trovato in lesioni congiuntivali (papillomi della congiuntiva nell’occhio).
Un altro campo di rilevanza sistemica è il ruolo dei vaccini anti-HPV nella prevenzione delle condizioni sopradescritte: ne parleremo a breve nella sezione prevenzione, ma basti qui evidenziare che la vaccinazione contro i ceppi ad alto rischio (16, 18, ecc.) e alcuni a basso rischio (6, 11) ha già portato a una riduzione significativa dell’incidenza dei condilomi genitali e delle neoplasie cervicali nelle popolazioni ben coperte dal vaccino.
La diagnosi delle verruche cutanee è nella maggior parte dei casi clinica, basata sull’ispezione e palpazione delle lesioni. Il dermatologo esperto riconosce facilmente una verruca dal suo aspetto caratteristico, dalla sede e dall’evoluzione riferita. Alcuni elementi clinici d’aiuto nella diagnosi includono:
La dermatoscopia può essere uno strumento utile nella diagnostica delle verruche. Al dermatoscopio, le verruche volgari e plantari tipicamente mostrano un pattern puntiforme di piccoli puntini nero-rossastri (i vasi trombizzati), talora circondati da un alone chiaro. Le verruche piane possono mostrare minuscoli puntini rossi o marroni uniformi. Questo esame aiuta a distinguerle da altre lesioni cutanee che non presentano tali caratteristiche vascolari.
Nella stragrande maggioranza dei casi non sono necessari esami di laboratorio per confermare l’origine da HPV. Tuttavia, in situazioni atipiche o in caso di dubbio diagnostico, si può ricorrere a:
Le verruche, nelle loro varie forme, vanno distinte da altre lesioni cutanee che possono assomigliarvi. Ecco le principali condizioni da considerare in diagnosi differenziale:
In generale, quando una lesione verrucosa presenta atipie (colore, forma, crescita fuori dal comune) o compare in un contesto insolito (ad esempio ulcere croniche o cicatrici), il sospetto diagnostico va allargato a possibili neoplasie, e conviene procedere con un approfondimento bioptico per sicurezza.
Il trattamento delle verruche può rappresentare una sfida, e richiede spesso pazienza sia da parte del medico che del paziente. Molte verruche, specie nei giovani, possono regredire spontaneamente grazie alla risposta immunitaria dell’ospite nell’arco di mesi o alcuni anni (si stima ad esempio che circa la metà delle verruche comuni regredisca entro 1 anno e fino ai due terzi entro 2 anni). Tuttavia, non sempre è opportuno attendere: verruche molto sintomatiche (dolorose, sanguinanti), esteticamente deturpanti o particolarmente estese vanno trattate attivamente. Anche il desiderio del paziente di “sbarazzarsi” delle lesioni va considerato, bilanciandolo con il potenziale dolore o le cicatrici dei trattamenti. Non esiste un singolo trattamento antivirale risolutivo specifico per HPV nelle verruche; le terapie mirano o a distruggere/rimuovere il tessuto infetto oppure a stimolare una risposta immunitaria locale che porti all’eliminazione del virus. Esamineremo ora le principali categorie di trattamento: topico, fisico (distruttivo), immunoterapico e altri approcci.
I trattamenti topici sono di solito la prima linea per verruche non complicate, specialmente in pazienti pediatrici o quando si vuole evitare terapie più invasive. Tra i più utilizzati ricordiamo:
Questa categoria comprende tutte le metodiche che mirano a distruggere o rimuovere direttamente il tessuto verrucoso. Sono spesso efficaci e di azione relativamente rapida, ma possono essere dolorose e talora lasciare esiti cicatriziali se non eseguite correttamente. Le principali includono:
Dato che l’eliminazione delle verruche dipende in ultima analisi dall’attivazione del sistema immunitario contro il virus, sono state sviluppate terapie volte a stimolare la risposta immunitaria, sia localmente che sistemicamente.
Principi pratici di terapia: spesso la miglior strategia per eliminare le verruche è combinare più metodi. Ad esempio: associare la crioterapia (ogni 2-3 settimane in ambulatorio) con l’applicazione quotidiana di acido salicilico a casa, oppure utilizzare l’antigeno intralesionale su alcune lesioni mentre se ne congelano altre, e così via. L’obiettivo è ridurre la massa virale e al contempo stimolare l’immunità. Importante è istruire il paziente che il trattamento può richiedere tempo (settimane o mesi) e che le recidive sono comuni: circa 1/3 delle persone sviluppa nuove verruche entro un anno anche dopo trattamento efficace, perché altri ceppi possono essere contratti o il virus può persistere latente in qualche cheratinocita rimasto.
Nel caso dei condilomi genitali, oltre alle terapie già citate (crioterapia, laser, escissione per lesioni grandi, imiquimod, podofillotossina), si può impiegare anche l’acido tricloroacetico (TCA) ad alta concentrazione: il dermatologo o ginecologo lo applica con un cotton-fioc direttamente sul condiloma, causando una rapida necrosi chimica (il tessuto diventa bianco opaco, poi cade). Il TCA è utile per piccole lesioni, soprattutto in pazienti in gravidanza dove altri farmaci sono controindicati. In casi di verruche intrauretrali o intravaginali, possono essere utilizzati approcci endoscopici specifici, ma spesso queste situazioni vengono gestite dallo specialista ginecologo o urologo di concerto con il dermatologo.
La prevenzione delle verruche si basa sia su misure comportamentali sia, per quanto riguarda le forme a trasmissione sessuale, sulla vaccinazione specifica contro l’HPV. Va detto che, data l’alta diffusione del virus nella popolazione, non sempre è possibile prevenire completamente l’infezione, ma alcune accortezze possono ridurne il rischio o la gravità.
Misure igienico-comportamentali:
Vaccinazione anti-HPV: rappresenta uno dei maggiori progressi nella prevenzione di patologie virali degli ultimi decenni. I vaccini anti-HPV disponibili sono di tipo profilattico e sono costituiti da particelle virus-simili (VLP) che mimano il capside virale di determinati ceppi, inducendo una robusta risposta anticorpale protettiva. Attualmente, il vaccino più usato è il 9-valente, che protegge contro 9 genotipi di HPV: in particolare i tipi 16, 18 (principali oncogeni), 31, 33, 45, 52, 58 (altri oncogeni rilevanti) e i tipi 6 e 11 (causa della maggior parte dei condilomi genitali). In passato erano disponibili anche un vaccino quadrivalente (6, 11, 16, 18) e uno bivalente (16, 18) ancora utilizzati in alcuni programmi, ma oggigiorno il 9-valente li ha in gran parte sostituiti.
La vaccinazione è raccomandata generalmente in pre-adolescenza (attorno agli 11-12 anni) prima dell’inizio dell’attività sessuale, così da garantire protezione prima di possibili esposizioni al virus. Può essere somministrata sia a femmine che a maschi (la vaccinazione universale di entrambi i sessi contribuisce anche alla cosiddetta immunità di gregge, riducendo la circolazione del virus nella popolazione). In Italia, ad esempio, la vaccinazione anti-HPV è offerta gratuitamente alle ragazze e ai ragazzi tra gli 11 e i 12 anni. È comunque possibile vaccinare anche in età più avanzata (adolescenza o giovane età adulta); molti paesi hanno esteso le indicazioni fino ai 45 anni circa, specie per persone a rischio o non precedentemente vaccinate, sebbene l’efficacia preventiva sia massima se effettuata prima di qualunque contatto con il virus.
Il vaccino anti-HPV si è dimostrato estremamente efficace nel prevenire le infezioni persistenti dai ceppi inclusi e, conseguentemente, nel ridurre l’incidenza delle lesioni precancerose cervicali e dei condilomi genitali. Ad esempio, a pochi anni dall’introduzione della vaccinazione di massa, si è osservato un crollo dei casi di verruche genitali nei giovani delle coorti vaccinate. Va però chiarito che i vaccini attuali non coprono tutti i ceppi di HPV esistenti: pertanto, teoricamente, una persona vaccinata potrebbe ancora contrarre verruche cutanee (causate da ceppi “non target” come HPV 2, 3, 4, 1 ecc.) o anche infezioni da ceppi oncogeni rari non inclusi. Nonostante ciò, la protezione offerta verso i ceppi più pericolosi è un enorme beneficio per la salute pubblica. Non esiste invece un vaccino specifico contro le verruche cutanee comuni, ma come accennato c’è l’ipotesi che la vaccinazione 9-valente possa fornire una certa protezione crociata o aiutare a limitare l’estensione di alcune infezioni cutanee da HPV nei vaccinati.
Oltre alla vaccinazione, un aspetto preventivo importante in ambito neoplastico è lo screening: le donne, anche vaccinate, dovrebbero continuare a eseguire i Pap-test o HPV-test secondo le linee guida, perché il vaccino sebbene altamente efficace non dà protezione al 100% e non copre tutti i ceppi oncogeni. Analogamente, soggetti a rischio (es. MSM – uomini che hanno rapporti sessuali con uomini – per il carcinoma anale) potrebbero beneficiare di programmi di screening dedicati. Ma questo esula dalla dermatologia e rientra nella prevenzione oncologica più generale.
Per concludere, affrontiamo alcune situazioni particolari in cui la gestione delle verruche e dell’infezione da HPV richiede attenzione e accorgimenti specifici.
Nei soggetti con immunodeficienza – ad esempio pazienti HIV positivi con basse CD4, pazienti trapiantati d’organo in terapia immunosoppressiva cronica, persone con malattie ematologiche o oncologiche in chemio/radioterapia – le infezioni da HPV possono assumere connotati più gravi. Si osservano spesso verruche multiple, diffuse, di dimensioni maggiori rispetto ai soggetti immunocompetenti. Possono comparire in sedi insolite e con aspetti atipici. Inoltre, la risposta ai trattamenti convenzionali è spesso insoddisfacente: le verruche recidivano velocemente dopo la rimozione, o resistono a terapie che di norma funzionerebbero. In questi pazienti è fondamentale combinare terapie e seguire un approccio aggressivo e continuativo. Ad esempio, un paziente trapiantato con decine di verruche su mani e piedi potrebbe necessitare di crioterapia ripetuta su alcune lesioni, immunoterapia intralesionale su altre e l’uso concomitante di retinoidi orali per mesi, il tutto per cercare di tenerle sotto controllo.
Un altro aspetto critico è la trasformazione neoplastica: negli immunodepressi, come già accennato, c’è un rischio più alto che lesioni da HPV a lunga data evolvano in carcinoma squamocellulare. Ciò viene riscontrato ad esempio nei pazienti trapiantati di rene, che spesso sviluppano numerosi tumori cutanei dopo anni di immunosoppressione, alcuni dei quali su preesistenti verruche o cheratosi. Per questo motivo, nel gestire le verruche in soggetti immunocompromessi bisogna mantenere un alto indice di sospetto: se una “verruca” appare strana, ulcerata, sanguinante, va biopsiata precocemente. Inoltre, può essere utile ridurre, se possibile, il livello di immunosoppressione (in accordo con gli altri specialisti) per dar modo al sistema immunitario di reagire meglio. Nei pazienti HIV, l’inizio o l’ottimizzazione della terapia antiretrovirale talora porta a miglioramenti anche nel controllo delle lesioni HPV correlate.
Va sottolineato infine l’aspetto preventivo: in individui immunodepressi, l’offerta della vaccinazione anti-HPV (se non fatta in precedenza) è particolarmente importante per proteggerli almeno dai ceppi più pericolosi e ridurre il carico di infezione. Anche se sono fuori dall’età tipica, spesso si raccomanda comunque la vaccinazione off-label perché i benefici superano i rischi.
Le verruche sono molto frequenti nei bambini, soprattutto in età scolare. Fortunatamente, nella maggior parte dei casi non causano problemi seri e tendono col tempo a sparire da sole grazie all’immunità naturale. Tuttavia, i bambini possono provare disagio o vergogna per le verruche (ad esempio se presenti su mani e viso), e in qualche caso le lesioni causano fastidio (verruche plantari dolenti che rendono difficile correre, oppure periungueali che si fissurano). La gestione delle verruche pediatriche ha alcune particolarità:
In sintesi, la gestione pediatrica punta a un equilibrio tra efficacia e minimo disagio, con un occhio di riguardo all’aspetto psicologico (non spaventare il bambino con strumenti medici, ecc.). E non dimentichiamo la vaccinazione anti-HPV: anche se i vaccini non coprono i ceppi delle verruche comuni, è bene sensibilizzare i genitori quando i figli si avvicinano all’età raccomandata, poiché proteggerli dai ceppi genitali avrà benefici futuri importanti.
La gravidanza è una condizione in cui si verificano modificazioni immunologiche e ormonali che possono influenzare l’andamento delle infezioni da HPV. In alcune gestanti si osserva un aumento di volume e numero dei condilomi genitali preesistenti, probabilmente a causa della transitoria riduzione dell’immunità cellulo-mediata e dell’irrorazione sanguigna aumentata ai genitali. Inoltre, la cute può essere più reattiva e vulnerabile.
Nella gestione delle verruche in gravidanza occorre tenere presente:
In generale, l’approccio in gravidanza è prudente e conservativo per le verruche cutanee non problematiche, attivo e interventistico per condilomi genitali significativi, il tutto con metodiche sicure per il feto (crio, laser, TCA, escissione meccanica se serve). La collaborazione multidisciplinare tra dermatologo e ginecologo è importante nei casi più complessi.
Nota finale: la gestione delle verruche e dell’infezione da HPV richiede spesso un equilibrio tra trattamento efficace, tollerabilità e considerazione del contesto del paziente. Come dermatologi in formazione, è fondamentale sviluppare un approccio flessibile: non tutte le verruche vanno trattate allo stesso modo, e ogni paziente (dal bambino all’anziano, dalla donna incinta al trapiantato) presenta sfide e priorità diverse. Con la conoscenza approfondita di virologia, clinica e terapia, unita all’esperienza pratica che accumulerete, sarete in grado di scegliere la strategia migliore per ogni situazione, aiutando i pazienti a liberarsi di queste piccole ma fastidiose compagne indesiderate.
